肝动脉栓塞化疗（TACE）联合索拉非尼（Sor）对比单纯TACE治疗不可切除肝细胞癌（TACTICS研究）：一项随机、开放、多中心、II 期临床试验（Abstract No: 4017）

背景：目前尚无高级别证据证实，经肝动脉栓塞化疗（TACE）联合索拉非尼（Sor）（TS组）与单纯TACE治疗（T组）相比可延长不可切除肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和/或总生存期（OS）。

方法：本研究是一项随机对照、开放、多中心临床试验（NCT01217034）。纳入的研究人群为不可手术切除的肝细胞癌患者，主要入组特征包括：肝功能CP评分≤7分（A和B7），体力评分ECOG-PS 0-1分，无血管侵犯（VI），无肝外转移（EHS），肿瘤最大径≤10 cm，肿瘤数目≤10个以及良好的全身器官功能等。研究采用1:1分层随机分组，分层条件包括：研究中心、是否超出Milan标准和既往接受TACE治疗的次数（0次或1-2次）。在TS联合组中，TACE治疗为按需治疗，Sor（400mg，每天一次）在TACE治疗前2-3周开始口服，在TACE治疗中剂量改为800mg，每天一次。治疗终止标准为至TACE无效进展（TTUP），定义：从口服Sor开始至出现导致TACE无法进行的证据：不可治疗的肿瘤进展、肝功能恶化至CP-C级或出现血管侵犯/肝外转移。主要研究终点包括PFS和OS，并使用分层门控检验（gatekeeping hierarchical testing）统计校正多样性。PFS定位为受试者死亡或者至TTUP的时间。关键的次要终点包括至疾病进展时间（TTP）和安全性。样本量计算依据为期望TS联合组较单纯T组的PFS可延长40%，即从18个月延长至25个月，风险因素下降29%，即HR为0.71，统计学效能为0.80（β值0.80）。

结果：本研究在33所中心开展，共纳入了156例受试者，随机分入T组（76例）和TS组（80例）。TS联合组和单纯T组的中位PFS分别为25.2个月和13.5个月，联合组较单纯组明显降低了的疾病的进展风险（HR = 0.59, 95%CI 0.41-0.87; p = 0.006）。因死亡事件未达到统计要求暂时无法计算OS。两组的中位TTP分别为24.1个月（TS组）和13.5个月（T组），联合组较单纯组降低44%的至疾病进展风险（HR = 0.56, 95%CI 0.38-0.83; p = 0.004）。两组的中位TTUP分别为26.7个月（TS组）和20.6个月（T组），联合组较单纯组降低43%的风险（HR = 0.57, 95%CI 0.35-0.92; p = 0.02）。研究过程中未观察到研究方案预期的不良反应。

结论：本研究结果提示Sor联合TACE治疗较单纯TACE治疗能够显著延长不可切除肝细胞癌患者的PFS。联合治疗组的不良反应谱与既往TACE联合研究一致。（Clinical trial information: NCT01217034）

点评：

TACTICS研究是一项来自日本的多中心、II期临床试验，以不可切除的、无血管癌栓和肝外转移的肝细胞癌患者为研究对象，对比了标准TACE治疗和TACE联合索拉非尼（Sor）治疗控制肿瘤进展的差异。该研究最终得到了阳性结果，联合组较单一组显著延长了患者的PFS和TTP。由于随访时间较短暂无法得出中位OS。

近年来，TACE联合Sor对比单纯TACE治疗不可切除肝细胞癌的临床研究以阴性结果为主，即联合方案并没有较单一TACE治疗阻止或者延缓疾病的进展 1,2。2016年来自全球13个国家85所中心的SPACE研究1结果显示：DEB-TACE联合Sor较单一DEB-TACE没有延长患者的中位TTP（5.6 months vs. 5.5 months; HR, 0.797, 95%CI, 0.588-1.080, P = 0.072）。更糟糕的是联合组的TTUP仅仅为3.2个月，显著劣于单一组的7.5个月（HR 1.586, 95% CI, 1.200–2.096, P = 0.999）。同时，联合组的不良反应发生率明显高于单一组，差别超过10%的不良反应包括：腹泻（52.9% vs. 17.2%）、手足皮肤反应（46.4% vs. 6.6%）、厌食（30.7% vs. 20.5%）、高血压（30.1% vs. 16.6%）、肝功能损害（23.5% vs. 11.3%）、皮疹（21.6% vs. 7.3%）和体重下降（20.3% vs. 1.6%）等。因此，SPACE研究表明Sor作为不可切除肝细胞癌TACE治疗的辅助靶向治疗是失败的，在没有取得生存获益的前提下增加了不良反应发生率，降低了患者的生活质量。在TACTICS研究中联合组的中位TTP和TTUP分别达24.1个月和26.7个月，明显优于SPACE研究的5.6个月和3.2个月。对比两项研究均纳入的是不可切除的、无血管癌栓和肝外转移的肝细胞癌患者，肝功能和体力评分相似，造成主要终点区别的潜在原因可能包括：人群的致病因素、联合治疗的组合方式、TACE治疗的区别和Sor治疗的区别等。首先，SPACE研究的人群来源于全球，主要致病因素为HBV感染、HCV感染和饮酒，依次占比为35.7%、25.3%和17.5%；TACTICS研究摘要虽未给出具体致病因素，但该研究人群来自于日本，结合既往的流行病学特征，该研究主要致病因素应为HCV感染。近年来研究表明Sor对于HBV人群肝细胞癌的疗效较差，生存获益较小，这可能是两项研究结果存在差异的原因之一3。其次，两项研究中TACE和Sor组合方式也存在显著差异。TACTICS研究使用的是碘油栓塞化疗（cTACE），治疗频次为按需进行，Sor在TACE治疗前14-21天开始口服，起始剂量为400mg，每天一次，在第一次TACE治疗后改为800mg，每天一次；而SPACE研究使用的是DEB-TACE，治疗频次为固定的第1、9、25和49周以及后续每24周一次，Sor在TACE前3-7天开始，剂量为400mg，每天两次，除不良反应导致的剂量调整外不做剂量更改。虽然SPACE研究Sor给予的剂量较TACTICS研究在起始阶段更高，但也有研究表明，Sor剂量减半并不是影响患者生存的因素。而对于TACE治疗，TACTICS研究中为按需进行，研究者可以根据受试者的具体治疗状况、不良反应发生率等灵活治疗，治疗模式更加个体化，对于不良反应较轻能够更好的耐受治疗的患者，可以接受更加密集的TACE治疗，起到更好的控制肿瘤的效果，这不但可能是两项研究间联合组TTP和TTUP存在明显差异的原因，也可能是二者对照组（单一TACE）之间TTP（13.5 months/TATICS vs. 5.5 months/SPACE）和TTUP（20.6 months/TATICS vs. 7.5 months/SPACE）差异显著的原因之一。

2017年另一项关于TACE联合Sor对比单一TACE的大型临床研究（TACE2研究）2结果显示，联合组PFS约为7.9个月，对照组约为7.8个月，均劣于TACTICS研究。该研究来自英国，纳入的是不可切除肝细胞癌患者，主要致病因素为饮酒（34%）和HCV（12%）。联合组治疗模式为DEB-TACE每2-5周一次，Sor400mg，每天两次，两者同步开始。该研究与TACTICS研究的TACE治疗策略相似，均为按需治疗，同时有研究证实DEB-TACE与cTACE的疗效和生存获益没有差异4，因此TACE方法的区别可能不是二者生存差异的原因。值得注意的是TACE2研究的入组标准更加宽泛，纳入了伴有血管癌栓的进展期患者，这可能是导致该研究PFS较TACTICS研究差的原因之一。

上述三项研究启示我们TACE治疗按需进行（2-5周/次）是提高不可切除肝细胞癌疗效和延缓疾病进展的有效手段，在此基础上联合Sor能够进一步延长患者的PFS、TTP和TTUP。由于目前 TACTICS研究尚未公布全部研究结果，暂时无法横向对比三项研究间肿瘤的大小、数目等预后影响因素间的差异，以及总生存期间的优劣。总体而言，TACTICS研究提供了一种优化的TACE联合Sor治疗不可切除肝细胞癌的治疗模式，在标准的TACE治疗基础上联合Sor患者可以耐受，并取得更长的疾病控制时间，对不可切除肝细胞癌治疗的进步具有积极的推动作用。 

【温馨提示】：如果您觉得吕宁医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

41本，27种肿瘤，63万字的【肿瘤患者指南丛书】，赶紧扫描或识别下方二维码，即可免费拥有！