未经治疗的DLBCL和其他侵袭性B细胞恶性肿瘤预后较差。少部分患者化疗敏感且具有移植适应症，大剂量化疗续贯自体干细胞移植（ASCT）可实现长期缓解；然而，大多数病例为复发／难治（R/R）DLBCL。早期同种异体造血干细胞移植（HSCT）的数据证实，细胞免疫治疗可能根除B细胞恶性肿瘤。近期研究表明，CD3+CAR-T细胞经转导、扩增可赋予特异性肿瘤抗原靶向性并激活体内增殖信号传导，从而发挥抗肿瘤效应。该领域的最新研究结果促使3种CAR-T药物用于治疗B细胞恶性肿瘤。本文中概述了目前使用抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R DLBCL和其他侵袭性B细胞淋巴瘤的关键数据和应用信息。

CAR-T细胞疗法流程包括：①从白细胞中分离、收集T细胞；②分类、活化T细胞；③使用逆转录病毒或慢病毒载体转导抗CD19 CAR基因；④扩增得到最终产品；⑤将产品输注给患者。细胞输注前的淋巴细胞删除性化疗可促使内源性细胞因子增多，促进CAR-T细胞增殖。输注通常在HSCT中心进行，可处理细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）等不良反应。若有合格的产品、完善的基础设施，CAR-T治疗患者的管理可于门诊完成。“第二代”CAR-T细胞结构包括可识别特定肿瘤抗原的单链抗原识别结构域、跨膜区和细胞内T细胞信号传导部分的可变片段（细胞内共刺激信号域）。调控关键结构可以促进体内细胞扩增，改变毒性特征，并有望克服耐药，实现长期获益。

基于ZUMA-1 II期试验结果，Axicaptagene ciloleucel（axi-cel，YescartaTM）于2017年10月获得FDA批准用于治疗R/R淋巴瘤。作为第一种抗CD19 CAR-T细胞产品，Axicaptagene ciloleucel的适应证为二线治疗失败的DLBCL、转化型滤泡性淋巴瘤（TFL）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和高级别B细胞淋巴瘤。101例难治性DLBCL、TFL或PMBCL患者均为末次化疗失败或ASCT后12个月内出现复发，接受2x10⁶/kg CAR+细胞。淋巴细胞删除性化疗方案为环磷酰胺500mg/m²联合氟达拉滨30mg/m²，给药3天。收集和输注之间的中位时间为17天，中位随访时间为15.4个月，最佳总体反应率（ORR）为82％，58％达到完全缓解（CR）标准，持续反应率为42％，持续反应更多见于早期达到CR的患者。在中位随访15个月时，估计无进展生存期（PFS）为41％，数据截止时尚未达到中位总生存期（OS）。

Tisagenlecleucel（KymriahTM）于2018年5月1日被FDA批准用于治疗二线治疗失败的DLBCL、TFL和高级别B细胞淋巴瘤，此前仅被批准用于小于25岁的R/R前体B细胞急性淋巴细胞白血病。Schuster等首先报道了宾夕法尼亚大学的38例R/R CD19+NHL的治疗结果，其中28例患者接受输注CAR+细胞数的中位值为5.79x10⁶/kg。医师酌情判断是否进行淋巴细胞清除化疗。收集和输注间的中位时间为39天，允许桥接化疗。在中位随访28.6个月时，DLBCL队列ORR率达50％，CR率为43％。随后，JULIET试验将tisagenlecleucel应用于全球范围内，基本重复了FDA基础数据，该试验共纳入来自27个国家的147例难治性DLBCL、TFL患者，其中99例完成输注细胞，81例完成疗效评估。最佳ORR率和CR率分别为53％和40％，持续反应时间在3到6个月之间。尚未达到中位反应时间和OS，但在6个月时无复发率为74％，约40％没有疾病进展。

Lisocabtagene maraleucel（JCAR017）具有特定的CD4+/CD8+比，以等效剂量给药。TRANSCEND研究为一项在研I期临床试验，研究对象为R/R DLBCL、PMBCL、FL3B或套细胞淋巴瘤。淋巴细胞清除性化疗方案由环磷酰胺300mg/m²和氟达拉滨30mg/m²组成，持续3天。DLBCL队列进一步细分为CORE队列和FULL队列。CORE队列包括高级B淋巴瘤（双/三打击）和DLBCL NOS；FULL队列包括除慢性淋巴细胞白血病转化的DLBCL、边缘区淋巴瘤、PMBCL和FL3B以外的CORE队列患者，以及既往接受过ASCT（N=5）或ECOG评分为2分（N=10）的患者。共68例患者完成评效，最佳ORR率、3个月和6个月ORR率分别为75％、49％和40％；最佳CR率、3个月和6个月CR率分别为56％、40％和37％。

细胞因子释放综合征（CRS）的特征性表现为发热、缺氧、低血压，多器官衰竭或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症较少发生。CAR-T细胞与靶抗原结合后，T细胞活化促进细胞因子释放，介导CRS症状。CRS通常于给药第一周内发生，在1-2周达到峰值，但可能因产品而不同。在ZUMA-1、JULIET和TRANSCEND试验中，axi-cel、tisagenlecleucel和JCAR017发生CRS的中位时间分别为2天、3天和5天。CRS分级主要基于Lee等提出的标准，治疗措施因严重程度而异，包括对积极对症支持治疗、ICU护理、抗IL-6治疗（如tocilizumab）和/或全身性皮质类固醇激素治疗。但是，与国家癌症研究所不良事件常用术语标准（NCI CTCAE）量表的评分相比，依据该标准评估的事件严重程度通常较高。由于尚无统一评分标准以及应用皮质类固醇激素、抗IL-6剂的时间及方式各不相同，进行交叉试验以确定不同产品中潜在的临床差异极具挑战性。

神经毒性（NT），也称为CAR-T细胞相关性脑病综合征，发生机制尚不明确。相关假说包括通过血脑屏障（BBB）扩散炎性细胞因子、T细胞直接产生中枢神经系统毒性以及BBB的内皮功能障碍等，症状可轻微（嗜睡、混乱）可严重（失语、脑病、癫痫发作、脑水肿）。治疗措施因严重程度（NCI CTCAE标准分级）而异，主要包括支持治疗、抗癫痫治疗、大剂量皮质类固醇、ICU监护以及对癫痫持续状态和脑水肿的特异性干预。NT的严重程度也可能因产品而异，据报道，ZUMA-1的3级NT发生率为31％，tisagenlecleucel为12％，JCAR017为7％。

在所有受试者中，共有43％和27％的ZUMA-1患者、15％和11％的JULIET患者以及12％和16％的JCAR017治疗患者分别接受了抗IL-6和皮质类固醇治疗。这些特异性毒性需要经验丰富的专业人员在专业治疗中心进行管理。其他并发症包括感染、血细胞减少和需要IVIG输注的B细胞再生障碍。未来研究有待于进一步阐明这些独特毒性的严重程度、发作和持续时间的预测因素。

在临床实践中，下列所述的三种情况可选择CAR-T细胞疗法用于治疗DLBCL，前提是患者符合ECOG 0-1、无主要合并症、无CNS病史（癫痫发作、缺血、出血、痴呆）等标准。约半数R/R DLBCL具有移植适应症，以铂类为基础的化疗、高剂量化疗续贯ASCT仍然是可选择的治疗方法，在这些患者中约有50％对化疗敏感并继续进行移植，40％接受移植的患者可以治愈。而对于其余患者，治疗选择非常有限。图1为临床实践中CAR-T细胞治疗的模式。

图1 临床实践中CAR T细胞治疗的模式

CAR-T细胞治疗的主要目标人群为ASCT后1年内复发的DLBCL，这类患者预后较差。既往数据表明，ASCT后1年内复发的患者在1年时的ORR为39％，ASCT后1年以上复发的患者的中位OS在12.6个月～5.9年，CAR-T细胞治疗在这部分患者中的作用尚不明确。尽管如此，人们仍期待ASCT后复发的患者能够接受CAR-T细胞治疗以实现长期获益。

对于首次挽救治疗未达到CR或部分缓解（PR）的患者，ASCT后通常不会立即进行高剂量化疗。来自CORAL研究的随访数据显示，未能进行BEAM+ASCT的患者接受二次挽救治疗的ORR率为47.6％，CR率为33.1％。达到CR的患者经移植1年OS率由70%上升至88.4％。然而，ORCHAARD研究指出，与CORAL研究相比，首次挽救治疗的ORR率（38-42％）较低（62.8-63.5％）。基于上述数据，与二次挽救治疗相比，CAR-T细胞治疗的目标是实现CR续贯以移植。在实际情况中，由于无应答的患者通常需要紧急治疗，可能需要进行三线挽救性治疗，应根据是否达到CR考虑后续进行移植或CAR-T细胞治疗。

对于这部分患者，是否应接受CAR-T细胞治疗目前仍存在争议。约25%的患者接受以铂类为基础的挽救治疗后达到PR，但接受二线化疗后仍有肿瘤残留，支持应用CAR-T细胞治疗的合理性。回顾性研究表明，首次挽救治疗达到PR、Deauville评分为4分的DLBCL患者接受ASCT后，预计3-4年的存活率约为55％（而达CR患者为75-85％）。此外，在这部分患者中，超过三分之一的患者有望在二次挽救治疗后达到CR。此种情况下，抗CD19 CAR-T细胞治疗的效用有待于前瞻性随机试验进一步阐明。

尽管已被批准用于二线治疗失败的DLBCL和其他侵袭性B细胞恶性肿瘤，但CAR-T细胞治疗实际上可能仅适用于一小部分患者。患者是否能够成功接受治疗取决于患者特征、疾病特征和时效。对治疗产生不良影响的患者特征包括出现CNS浸润、器官功能和体能状态下降；疾病特征主要表现为疾病进展的快速性和治疗的紧迫性，时效方面应考虑转诊过程、白细胞分离与输注之间的2-3周以及医疗保险范围。既往研究表明，由于上述因素，即使在入组后，未接受ZUMA-1和JULIET治疗的患者比例分别为9％（10/111）和33％（48/147）。

由于CAR-T细胞治疗的先进性和成本，报销比较复杂。除外住院、ICU和治疗不良反应相关的费用，Axi-cel和Kymriah一次治疗费用为373,000美元。医疗补助和医疗保险服务中心最近公布了门诊管理的报销率，其中大多数为私人保险公司根据具体情况做出承保决定。因此，随着商业保险日益普及，标准化的报销程序和住院相关支付至关重要。

抗CD19 CAR-T细胞治疗在R/R DLBCL和其他侵袭性B细胞淋巴瘤的中有一定的应用前景，但其治疗选择有限。基于ZUMA-1、JULIET和TRANSCEND的数据报告：ORR为50%-80％、CR率为30%-50％，axicabtagene ciloleucel（YescartaTM）和tisagenlecleucel（KymriahTM）在过去一年内分别获得FDA批准。目前尚无临床试验比较本文中提到的三种产品，抗CD19 CAR-T细胞治疗在不同情况下的作用亦需前瞻性临床试验进行阐明，目前有研究正探讨其在原发性难治性疾病或早期复发患者治疗中的作用。远期疗效、安全性、易管理性和总成本等方面的单臂数据可能会有助于不同产品的选择决策，并筛选最佳获益人群。