Alice Shaw

教授

麻省总医院胸部肿瘤中心专家
癌症中心/血液科
胸部肿瘤科主任

ALEX研究主要研究者之一
专长：肺癌，胸部肿瘤等
擅长领域：Shaw博士的主要研究兴趣包括非小细胞肺癌（NSCLC）、ALK和ROS1重排，肺癌靶向治疗耐药性，研发出大量临床耐药新疗法，并获得多家权威机构的项目支持；专业兴趣是肺癌

               

赵军

教授

北京肿瘤医院 胸部肿瘤内一科 主任医师
ASCO，CSCO会员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

Alice Shaw教授现场解读

Alice Shaw教授：ALEX是ALK阳性NSCLC中一个非常重要的研究。继去年公布了首次分析结果后，今年ASCO会议上再次报道了更新随访10个月的结果。一线Alectinib治疗的mPFS为34.8个月，而克唑替尼治疗的mPFS为10.9个月，即相比一代ALK抑制剂，Alectinib组的mPFS延长超过3倍。此外，无论患者基线是否合并脑转移，两个治疗组之间都观察到显著的差异。在疗效持续时间的分析上，也观察到一致的结果，Alectinib显著优于克唑替尼。进一步的延长随访时间，Alectinib组的安全性仍然非常好，即使患者接受Alectinib治疗的时间更长，但耐受性好，严重不良事件发生率较低。总体而言，本次更新的数据再次确认了首次报道的结果，证实Alectinib应被推荐作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的首选。

Alice Shaw教授：对于ALEX研究的OS数据，有2点需要关注。首先，目前OS数据尚未成熟，这也说明ALEX研究中患者的疗效非常好，暂时OS事件数尚不足以进行分析。另外需要注意的是交叉治疗对结果的影响，即对照组中一线克唑替尼失败后很大比例的患者接受了后续新一代ALK TKI治疗，这可能会相当程度上混淆两组之间的OS差异。总的来说目前最大的问题还是在于OS数据仍十分不成熟。

Alice Shaw教授：耐药问题是所有靶向治疗中不可避免的问题，即使是疗效非常卓越的Alectinib也不例外。耐药机制一直是研究的热点，我们团队多年来一直关注于ALK抑制剂耐药机制的探索。我们的研究证实，约50%Alectinib耐药的患者是因为已知的ALK酪氨酸激酶域的突变导致的，这些突变可能影响Alectinib的结合。因为激酶域突变导致耐药的患者，仍很大程度上会对其他的ALK抑制剂敏感，如新一代ALK TKI Lorlatinib，几乎对所有Alectinib治疗后出现耐药突变的患者敏感。此外，相比Alectinib，Lorlatinib穿透血脑屏障的能力更强。因此，对于Alectinib耐药的患者，Lorlatinib将会是很好的选择，这个药预计几个月后会在美国上市。当然，还有其他的ALK抑制剂，但主要还是基于Alectinib耐药后患者的耐药机制进行选择。

Alice Shaw教授：是否有其他因素影响ALK抑制剂一线治疗的疗效？我认为ALK变异体，即具体的ALK重排亚型可能是潜在的评价因素。从我们团队最新在JCO发表的研究来看，ALK不同变体亚型可能会影响患者的获得性耐药突变。因此，明确ALK变体亚型，可以更早的预测患者可能的耐药机制，从而更有针对性选择能克服该耐药机制的ALK抑制剂。当然，目前的研究数据仍相对匮乏，期待在后续正在进行的研究中进一步探索不同变体亚型对ALK抑制剂疗效的影响，从而指导我们，对于不同变体亚型患者如何选择最佳的一线治疗。

背景

ALEX研究的首次分析结果显示，在ALK+的初治晚期NSCLC中，研究者评估的PFS，ALC组显著优于CZ组，HR 0.47，95% CI 0.34–0.65，p<0.001;中位PFS，CZ组为11.1个月，ALC组尚未达到。本研究报道更新的数据，截止日期为2017年12月1日。

方法

ALEX研究入组了IIIB/IV ALK+的NSCLC（经中心实验室IHC检测确认），患者既往未接受过系统性治疗；允许无症状中枢神经转移患者入组。患者随机1:1分配接受ALC 600mg BID（n = 152）或CZ 250mg BID（n = 151）治疗。主要终点为研究者评估的PFS，采用RECIST v1.1标准评价，所有患者每8周进行一次头颅影像学评估。次要研究终点为ORR，至CNS进展时间，DOR，OS和安全性。

结果

在延长10个月随访后（中位随访时间，CZ组和ALC组分别为22.8个月和27.8个月）。在ITT人群中，相比CZ组，ALC显著降低57%的疾病进展/死亡风险 分层HR 0.43, 95% CI 0.32–0.58；研究者评估的中位PFS，ALC组为34.8个月，CZ组为10.9个月。在基线有CNS转移的患者中，ALC组和CZ组的mPFS分别为27.7个月vs 7.4个月（HR 0.35, 95% CI 0.22–0.56）；在基线没有CNS转移的患者中，mPFS分别为34.8m vs 14.7m（HR 0.47，95% CI 0.32–0.71）。在基线有CNS 转移的患者中，接受WBRT治疗的患者人数分别为：n = 16 ALC, n = 17 CZ；接受 SRS治疗的人数分别为n = 4 ALC， n = 6 CZ，两组治疗情况均衡，中位转移病灶数，两组均为2个。更新的次要研究终点（研究者评估）：ORR 82.9% ALC组 （95% CI 75.95–88.51; n = 152）vs 75.5% CZ组 （95% CI 67.84–82.12; n = 151）；中位DOR 33.3个月ALC组（95% CI 31.1–NE；n = 126）vs 11.1个月 CZ组（95% CI 7.5–13.0；n = 114），分层HR 0.33, 95% CI 0.23–0.48。目前，OS数据尚未成熟(ALC组事件率为28.3%，CZ 组为31.8%; 分层HR 0.76, 95% CI 0.50–1.15）。尽管接受ALC治疗的用药时间更长（27.0m vs 10.8m），但ALC组的3–5度 AEs 发生率（44.7% vs 51.0%）, AEs导致剂量减低的患者比例（16.4% vs 20.5%）或剂量中止的患者比例（22.4% vs 25.2%）低于CZ组。因为AE导致停药的患者比例，两组分别为13.2% 。致死性AEs发生率: 5% CZ组（2例为治疗相关的AEs）；4% ALC组 pts（无治疗相关的AE）。

结论

ALC 600mg BID治疗相比于CZ治疗用于ALK+初治NSCLC，显示出更好的疗效，PFS HR 0.43，中位PFS分别为34.8个月 ALC组 vs 10.9个月 CZ组，无论患者基线是否合并CNS转移，均观察到ALC的优势，此外，ALC组用药时间更长的情况下显示出更好的耐受性。这一研究结果进一步巩固了ALC作为ALK+NSCLC新的一线标准治疗的地位。临床试验编号：NCT02075840