CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已逐渐成为晚期HR+HER2-晚期乳腺癌的标准治疗，CDK4/6抑制剂的耐药机制尽管临床数据有限，但在临床前的模型已有描述。研究者对PALOMA3研究中患者的ctDNA进行分析，以探究CDK4/6抑制剂方法的耐药机制

PALOMA3研究是一项全球性大型临床研究，共纳入521例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治疗组给予palbociclib联合氟维司群（P+F），对照组给予安慰剂联合氟维司群（F）。利用突变测序对193例治疗结束患者的血浆ctDNA进行配对纵向分析，同时在16例患者的高度纯化样本进行外显子ctDNA测序。

共125例P+F治疗组与F对照组进行配对ctDNA分析，并以此分析整体研究人群了。RB1突变在P+F组治疗结束的患者中较F对照组的发生率极低(6/125, 4.8%, p = 0.041)。PI3KCA (p = 0.00018)和ESR1在治疗结束人群中出现了新的驱动性突变，特别是ESR1 Y537S突变（P＝0.006），组间并没有突变频率的差异。驱动性基因突变在P+F治疗早期并不常见，但在治疗后期发生频率增高。16例外显子分析显示，P+F治疗组中克隆演化越频繁，治疗前后拷贝数分布保持一致。

乳腺癌患者在P+F治疗组与F对照组治疗后的ctDNA基因图谱基本保持一致。治疗获得的PI3KCA及ESR1 Y537S突变可能是导致氟维司群耐药的原因。RB1突变在P+F组较少发生。这些发现可能为解决CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗的耐药机制提供重要依据。