大部分HL患者可被治愈，但尽管接受最佳的治疗方案，仍有部分复发患者需要接受挽救性自体造血干细胞移植（auto-HSCT）、Brentuximab vedotin（BV）或其他治疗方案。在CheckMate 039 I期试验中，接受过auto-HSCT和BV治疗的复发难治性（R/R） cHL患者，接受nivolumab治疗的总体反应率（ORR）为87%，完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率分别为17%和70%。在CheckMate 205 II期试验中，ORR为66%，分别有7例和12例患者达到CR和PR。Pembrolizumab（KEYNOTE-013）I期研究中，ORR为58%，CR和PR率分别为19%和12%。Pembrolizumab（KEYNOTE-087）II期研究中，ORR为65.4% -68.3%，CR率为21.7% - 20%，93.7%的患者通过影像学评估，肿瘤负荷较前减小。临床试验中免疫检查点阻断剂治疗R/R cHL的显著疗效加速FDA批准nivolumab和pembrolizumab用于治疗auto-HSCT和BV治疗后R/R cHL患者。

除用于治疗auto-HSCT和BV治疗后R/R cHL患者外，PD-1 通路阻断剂联合其他治疗也用于治疗其他cHL患者包括新诊断，接受auto-HSCT作为挽救治疗，不适合移植治疗，未使用过BV和病灶局限但带有预后不良因素的患者（表1）。Nivolumab联合BV作为一线挽救治疗方案，治疗auto-HSCT前cHL的1/II临床试验的中期数据显示，在59例可评估疗效的患者中，CR率为63%，反应率比单用任何一个药物都高。ECOG-ACRIN E4412 I期研究显示，19例R/R cHL患者接受nivolumab联合BV（10例患者剂量为1.2 mg/kg，9例患者剂量为1.8 mg/kg）治疗，在18例可评估疗效的患者中，CR率为61%。接受BV（1.8 mg/kg）联合 ipilimumab（1或 3 mg/kg）治疗，反应率为67%，12例患者中有5例患者 (42%) 达到CR。Nivolumab联合BV治疗不适合auto-HSCT或R/R cHL患者疗效的在III期临床试验即将开展。

表1  经典霍奇金淋巴瘤中免疫检查点阻断剂的临床试验

很多NHL类型中，可检测到PD-L1过表达如原发纵膈的弥漫大B 细胞淋巴瘤（PMBL）、原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、HHV-8相关的原发性渗出性淋巴瘤、T-细胞/组织细胞丰富的B细胞淋巴瘤、EBV病毒阳性和EBV病毒阴性的移植后淋巴增殖性疾病以及EBV相关的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKL）。一项Ib期研究中，PBML接受PD-1通路阻断剂治疗的ORR为41%（n=17）。一项II期研究中，蕈样肉芽肿/塞萨里综合征接受PD-1 通路阻断剂治疗ORR为38%（n=24）。另外在ENKL和CNS淋巴瘤的小样本回顾性研究也报道PD-1通路阻断剂治疗有显著的反应率。目前，一项针对CNS淋巴瘤的前瞻性研究正在进行中，在ENKL中的研究也即将开展。

尽管在cHL和部分NHL中抗PD-1治疗显示出显著疗效，但仍有部分患者对抗PD-1治疗原发耐药或在获得初始治疗反应后疾病进展，目前机制尚不完全清楚，因此仍需进一步开展研究以确定耐药机制，通过更合理的临床试验设计，使更多的cHL患者受益于PD-1阻断剂治疗。

临床前数据显示，MM患者的T细胞和NK细胞上有PD-L1表达，恶性浆细胞（PCs）表面有PD-1配体表达，这提示PD-1/PD-L1可能参与MM发病。但临床试验数据显示，PD-1单抗nivolumab单药治疗MM的疗效并不显著，可能和抗原特异的T细胞相对缺乏有关。

IMiDs（沙利度胺、来那度胺和泊马度胺）具有增加T细胞对抗原提呈细胞（APC）反应性，促进T细胞向Th1表型极化，抑制骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），下调肿瘤细胞表面PD-L1表达的功能。这些现象提示在R/R MM患者中，iMiDs和PD-1阻断剂联合使用，可能有抗骨髓瘤细胞的免疫反应（表2）。KEYNOTE-023研究中，pembrolizumab联合来那度胺、地塞米松治疗MM的ORR为 44%（n =50）, 严格意义的CR（sCR）率为 4%，非常好的部分缓解（VGPR）率为 12%，PR率为28%。Pembrolizumab联合来那度胺、地塞米松治疗来那度胺复发患者的OR为35%，5.4%的患者达到sCR，8.1%达到VGPR，21.6%达到PR。在一项II期试验中，pembrolizumab联合泊马度胺、地塞米松治疗MM的ORR为60%（n=48）, 4例（8%）患者达到sCR/CR，9例患者（19%）达到 VGPR，16例（33%）达到PR.

除联合IMiDs外，抗PD-1治疗可通过联合其他药物，在肿瘤微环境中诱导免疫激活，从而杀伤骨髓瘤细胞。PCs高表达CD38，可通过胞外酶的作用，促进腺苷产生和高表达于免疫抑制性细胞如MDSCs和Treg细胞，导致 T细胞无能，CD38是MM的治疗靶点。Daratumumab可靶向CD38，通过传统的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用杀死PCs。在daratumumab治疗有应答的MM患者中，daratumumab治疗不仅可减少骨髓瘤微环境中Treg和MDSC，且可促进T细胞增殖和增加T细胞的多克隆性，这提示daratumumab可通过免疫机制控制骨髓瘤病情，这些现象为daratumumab与PD-1/PD-L1阻断剂联合应用治疗MM提供了理论依据。

除iMiDs和CD38抗体外，放疗可利用免疫源性细胞死亡引起的原位免疫接种与PD-1阻断剂联合使用。受照射肿瘤中PD-L1表达上调可能是放疗后免疫抑制的内在机制，并为PD-L1与放疗结合提供了理论依据。最近，放疗联合PD-1阻断剂治疗孤立性骨浆细胞瘤和寡克隆性骨髓浆细胞增多症的临床试验正在进行中。

表2  浆细胞瘤中的免疫检查点阻断剂的临床试验

Allo-HSCT有移植物抗白血病（GVL）效应相关的抗肿瘤作用，但同时供者免疫系统也可作用于受者的非肿瘤组织，导致急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）。正常情况下，免疫检查点限制T细胞介导的对受者组织的免疫反应。两个研究探索了CTLA-4阻断剂ipilimumab治疗allo-HSCT后复发的血液系统恶性肿瘤的疗效，结果显示，ipilimumab在髓系和淋系肿瘤中均有治疗反应，且治疗导致的GVHD发生率并不高。其后有研究对allo-HSCT前后PD-1阻断剂治疗的有效性和毒性展开研究（表3），早期结果提示有超急性、严重急性和慢性GVHD发生，在39例allo-HSCT前接受PD-1阻断剂治疗的患者中，4例患者发生治疗相关的死亡。因此FDA建议在PD-1阻断剂后接受allo-HSCT的患者，应密切监测，早期发现移植相关并发症和免疫介导的反应。

Allo-HSCT 治疗后复发cHL患者，因无其他有效的治疗选择，PD-1阻断剂在cHL患者中较高的超说明书用药。研究结果显示，allo-HSCT后复发的cHL患者中，PD-1治疗的反应率为77%-95%，但严重的治疗相关GVHD发生率较高（30%-55%）。

考虑到在allo-HSCT前/后，PD-1阻断剂的使用风险较高，目前其仅在临床试验中应用。目前另外一项前瞻性研究正在进行中，旨在评估PD-1阻断剂在allo-HSCT后维持治疗的作用。

表3  复发的淋巴系统恶性肿瘤免疫检查点阻断剂和异基因造血干细胞移植的治疗

尽管auto-HSCT无发生GVHD的风险，但因缺乏GVL效应，疗效持续时间较短。然而在auto-HSCT早期免疫重建的动态过程中，可改变免疫调控网络，产生自体GVL效应，可被免疫检查点阻断剂增强。为了更好的利用auto-HSCT后抗肿瘤的免疫反应，有研究探索了auto-HSCT治疗MM中自体淋巴细胞输注联合CTLA-4和PD-1通路阻断剂的疗效。其他研究通过诱导MM定向的免疫反应以获得更持久治疗反应，主要包括树突状细胞（DC）-肿瘤细胞融合疫苗、WT-1定向疫苗、RNA电转染DC疫苗。

尽管大部分患者对免疫检查点阻断剂耐受性良好，但仍有部分患者有免疫相关毒性。3个在造血系统恶性肿瘤中开展的I期试验报道，18%-20%的患者发生药物相关的3级以上不良反应（AEs），小部分患者有4级AEs，1例患者发生致死性肺炎。因此，临床医生在使用这些药物时，应保持谨慎，确定免疫相关的毒性和预防治疗相关的发病率和死亡率。