染色体9P24.1改变在cHL中极为常见，可导致PD-L1及PD-L2表达显著增加，而PD-L1或PD-L2通过与PD-1结合能引起T细胞免疫检测功能的下调[2]，进而使得cHL患者产生肿瘤免疫逃逸现象，无疑增加cHL的治疗难度。

nivolumab是一种抑制PD-1受体的人源化 IgG4型单克隆抗体，在非小细胞肺癌、黑色素瘤等实体瘤中显示出极好的疗效。此外，既往的临床研究表明nivolumab在R/R-cHL中亦具有良好的疗效，是其治疗的探索方向之一。

该研究为CheckMate 205的延伸试验，共纳入243例ASCT治疗失败后的R/R-cHL患者，将其分为A组（63例）、B组（80例）及C组（100例）。其中，A组R/R-cHL患者ASCT前后均未接受过CD30单抗Brentuximab Vedotin（BV）治疗； B组患者曾于ASCT后接受过BV治疗；C组患者曾于ASCT前后均接受过BV治疗。

A/B/C三组患者经过ASCT±BV治疗后仍疗效不佳，本研究对其采用nivolumab治疗，具体为3mg/kg，静脉注射，每2周1次，直至疾病进展（PD）或毒副作用无法耐受。其中C组患者若在nivolumab治疗1年后仍持续完全缓解（CR），则可停用nivolumab；若在2年内复发，则以既往最后1次nivolumab剂量恢复治疗。

治疗及随访过程中，采用CT（或MRI）及PET-CT进行疗效监测及评估。具体为：1. 在治疗第1年内，分别于入组时、第9、17、25、37及49周时进行CT或MRI检查。第2年内，每隔16周进行1次CT或MRI检查，2年后，则每隔26周检查1次。 2. PET-CT检查在入组时、第17及25周时为必须检查；若患者PET-CT检查无2次以上阴性结果，则应在第49周在此行PET-CT检查。

该研究的主要终点为总体反应率（ORR）；次要研究终点为缓解持续时间（DOR）、完全缓解率（CR）、无进展生存时间（PFS）及总体生存时间（OS）等。

中位随访18月后，研究发现所有患者的整体ORR为69%，CR为16%，PR为53%。A/B/C三组R/R-cHL患者的ORR分别为65%，68%及73%；CR分别为29%，13%及12%（见下表）。

表  各组的研究终点分析

整体DOR为16.6月，A/B/C三组患者的DOR分别为20.3月，15.9月及14.5月。

在PFS方面，整体中位PFS为14.7月，A/B/C三组中位PFS分别为18.3月，14.7月及11.9月（见图1）。 4. OS方面，三组患者的中位OS均为达到，1年生存率分别为93%，95%及90%（见图2）。

图1 蓝/黄/灰分别代表A/B/C组R/R-cHL患者

图2 A/B/C组R/R-cHL患者中位OS均未达到，1年生存率均≥90%

在安全性方面，最常见的不良反应（AEs）分别为乏力（23%）、腹泻（15%）及注射相关反应（14%）； 而常见的3-4度药物相关不良事件（AEs）为脂肪酶升高（5%）、中性粒细胞减少（3%）及ALT升高（3%）。随访期间共有29例R/R-cHL患者死亡，死因均为疾病进展或移植后并发症等，并无1例为nivolumab的药物不良反应导致。

该研究显示，对于ASCT治疗失败后的复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）患者而言，采用PD-1抗体nivolumab单药治疗可获得良好的疗效（ORR高达65%-73%）、并且其疗效持久（DOR高达14.5月-20.3月）、长期获益亦明显（中位PFS为11.9月-18.7月，中位OS尚未达到）。此外，nivolumab单药治疗并无严重不良反应事件，安全性可靠。

nivolumab是一种免疫检查点阻断剂，其抗肿瘤的作用机制在于：阻断肿瘤细胞的“免疫逃逸”现象，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别及杀伤功能。基于良好的临床试验结果，目前美国FDA已然批准其用于ASCT或BV治疗后复发/进展、3线治疗以上的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗。

值得注意的是，在cHL的持续缓解（Durable Response)方面，接受化疗cHL患者的持续缓解通常仅出现于达到深层次缓解的患者中；而接受nivolumab治疗的cHL患者，即使其仅为部分缓解（PR），仍可达持续缓解状态。这显示出PD-1抗体nivolumab对cHL的临床获益更持久、并且不局限于CR患者，对于PR甚至未达PR的患者亦有较好的疗效。

这项II期临床试验证实了nivolumab在ASCT失败后RR-cHL患者中具有良好的短期疗效，并可提升其长期生存及预后，是未来RR-cHL治疗新希望。