张玉蛟 教授

背景

NSCLC疾病本身和治疗均可导致症状加重。不可切除局部晚期NSCLC推荐同步放化疗，但因体力状态下降或治疗并发症患者常无法耐受。质子放射治疗可减轻同步放化疗毒性用，特殊的Bragg峰可使靶病灶高剂量而周围损害明显下降，治疗肺癌时可给予病灶预期剂量而周围心肺组织剂量较低，这会影响治疗毒性，患者功能状态、生活质量及生存。质子治疗剂量可增加至60~74Gy，但较三维适形放疗或调强放疗降低了严重肺炎和食管炎发生率。既往报道随访20个月，同步化疗联合质子治疗不可切除Ⅲ期NSCLC的数据。本次公布长期随访（中位79.6个月）的最终结果。

方法

Ⅱ期、开放标签、单中心研究。关键入组条件：不可切除Ⅲ期NSCLC；PET-CT及脑CT/MR除外远处转移；KPS70~100分；接受同步或诱导化疗；诊断时6月内体重下降≤10%。质子放疗计划剂量74Gy，同步化疗方案为紫杉醇联合卡铂。K-M分析OS、PFS、远处转移和局部复发。治疗失败分为局部/区域复发或远处转移。CTCAE v3.0评价急性和远期毒性反应。

结果

1.2009年至2011年筛选121例，签署知情同意84例，排除因分期偏差8例、失访9例、未按规定治疗3例，纳入分析64例。IIIA期30例 (47%)，IIIB期34例 (53%)，中位KPS评分90分，所有患者接受同步放化疗，质子治疗期间未发生治疗中断。接受诱导和辅助化疗分别为20例（30%）和18例（28%）。所有患者中位随访27.3个月，生存患者中位随访79.6个月，至最后一次随访，47例（73%）死亡。

2．中位OS 26.5个月，相应5年OS率29%；中位PFS 12.9个月，5年PFS率22%。总体上，治疗失败39例，失败类型50个（局部、区域和远处）。远处转移为主要失败类型，占所有患者48%（31/64），占治疗失败类型62%（31/50）。多数远处转移患者不伴有局部或区域的复发，局部和区域复发分别为10例（16%）和9例（14%），孤立局部和区域复发少见，分别为4例（6%）和2例（3%）。5年累积远处转移率、局部复发率和任何复发率分别为54%、28%和64%。多因素分析4个指标与OS差相关，KPS评分70~80分对比90~100分（HR2.48，P=.004）；ⅢB期对比ⅢA期（HR2.04，P=.03）；肿瘤部位左肺/右肺下叶对比右肺中叶/上叶（HR1.90，P=.04）；治疗前肿瘤≥7cm对比＜7cm（HR2.39，P=.03）。

3. 急性毒性方面，2度、3度、4度食管炎发生率为28% (n = 18)、 8% (n = 5)和0；2度、3度、4度肺炎发生率2% (n = 1)、0例和0 例。心律不齐和心肌缺血各发生2例（3%），未发生5级急性反应。远期毒性方面，2度、3度、4度食管炎发生率为5% (n = 3)、2% (n = 1)和2% (n = 1)，1例（2%）出现食管狭窄；2度和3度肺炎发生10例（16%）和8例（12%），2例（3%）出现气管狭窄（2度），1 (2%)出现4度气管漏；2度心律不齐发生4例（6%），2例患者出现2度和3度心包积液；未发生5级远期毒性。

结论

较既往光子放疗，同步化疗和质子治疗不可切除局部晚期NSCLC疗效可靠毒性较低。质子治疗需进一步优化，特别是调强质子治疗。

启示

从前瞻性长期随访数据看，同步质子放疗联合化疗治疗局晚期NSCLC安全有效。这个研究要注意几点，该研究设计于2004年，当时PET刚批准用于肺癌分期，图像质量还不高且未包括CT，可能导致分期被低估，但中位OS达26.5个月，与预期24个月一致。局部肿瘤控制非常理想，局部/区域复发低率说明四维CT为基础计划和安全距离是合适的。多因素分析，肿瘤部位左叶或右下叶OS较差，可能是靠近心脏影响照射剂量分布。RTOG 0617试验不可手术Ⅲ期NSCLC（n=544例），标准剂量放疗(60Gy)比高剂量放疗(74Gy)更安全有效，更大剂量可能并不会带来更好预后，而3级以上肺不良事件发生率高20%对19%，3级以上食管炎发生率7%对比 21%，而本项研究分别为12%和11%。尽管质子治疗局部照射剂量提高但急性和远期毒性较低，局部肿瘤控制理想。