分泌毒性临床表现

最常见的两种免疫相关内分泌毒性反应是：急性垂体炎「导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足、低促性腺激素性引起的性腺功能减退症」和甲状腺疾病或甲状腺功能异常「主要是甲状腺功能减退和甲状腺炎」。

其他免疫相关内分泌疾病也有报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退。这些并发症报道的数据不一，可能与非特异性的首发症状及临床表现不同有关，比如头痛、乏力、厌食和恶心，况且晚期肿瘤合并激素异常也很常见。

此外，基线筛查内分泌异常并非常规项目「甲状腺功能检查除外」；对可疑irAEs患者行经验性糖皮质激素治疗会干扰后续内分泌检查结果，这使得诊断内分泌irAEs更加复杂。怀疑内分泌irAEs的临床阈值很低；如果无法排除其他因素所致，则需要对内分泌异常展开诊断性检查。

内分泌毒性诊断评估

推荐对内分泌irAEs的临床表现进行监测，同时进行患者教育。在启动免疫治疗前，所有患者均须检测甲状腺功能「甲状腺刺激激素[TSH]和游离T4」、晨起肾上腺功能「促肾上腺皮质激素[ATCH]和皮质醇」，以及血糖情况「葡萄糖和糖化血红蛋白[HbA1c]」。

如果患者首次出现血糖升高，则要进行血或尿酮体检测。每次免疫治疗前，应重复TSH和游离T4检测，同时对照基线水平，监测血糖变化。此外，推荐对晨起ATCH和皮质醇水平进行监测「每月1次，连续6个月；之后每3个月1次，连续6个月；最后每6个月1次，连续监测1年」。

垂体炎

垂体炎最常见于CTLA-4抗体治疗「ipilimumab 3mg/kg发生率≤10%；10mg/kg发生率增加到17%」；ipilimumab联合nivolumab发生率≤13% [10, 13, 16, 17, 57]。从开始使用ipilimumab到发生垂体功能减低的中位时间为8–9周，或第3周期ipilimumab治疗后[15, 58]。

症状包括头痛「85%」和乏力「66%」，但视觉改变并不常见。如果常规甲状腺功能检查发现TSH和游离T4降低，则高度怀疑垂体功能减低，并提示中枢性因素可能。部分患者也存在不同程度的垂体前叶激素缺乏，如最常见的中枢性甲状腺功能减低「>90%」，其次是中枢性肾上腺功能不全，这见于大部分患者[59–61]。

大约75%患者会同时出现中枢性甲状腺功能减低和中枢性肾上腺功能不全；约50%患者会出现全垂体炎「肾上腺功能减低合并甲状腺功能减低和性腺功能减退」[61–63]。鞍区MRI检查可见垂体增大，出现时间早于临床表现和生化异常。和基线水平相比，大部分确诊的垂体炎患者MRI检查都有异常表现，如垂体柄增厚、鞍区上凸、腺体信号不均匀强化。垂体增大在影像学上很常见，2个月的影像学随访显示，所有病例垂体增大均有好转[60, 64]。

根据临床表现「头痛、乏力」或生化分析结果「常规甲状腺功能检查提示游离T4降低，和TSH正常或降低」，怀疑垂体功能减低的患者，推荐进一步检测明确诊断。推荐的检查包括早晨8点甲状腺功能「TSH和游离T4」、肾上腺功能「ACTH、皮质醇或1微克二十四肽促皮质素刺激试验」、性腺功能「男性睾酮；女性雌激素、卵泡刺激素[FSH]、黄体刺激素[LH]」，以及垂体切面的鞍区MRI。这些检查需在补充激素前进行。然而，目前尚无严格的垂体功能减低确诊标准。推荐的确诊标准包括：≥1种垂体激素缺乏「TSH或ATCH缺乏为必须」合并一种MRI异常，或≥2种垂体激素缺乏「TSH或ATCH缺乏为必须」伴有头痛和其他症状。

如果患者确诊垂体炎，需要接受激素替代治疗「生理剂量的甲状腺激素」。如果同时存在肾上腺功能减低和甲状腺功能减低，应在使用甲状腺激素之前给予糖皮质激素，以避免肾上腺危象。如果患者出现严重头痛、视觉改变或肾上腺危象，应给予高剂量糖皮质激素。肾上腺功能减低和甲状腺功能减低是长期垂体功能减低的结果，大部分情况下需要终生的激素替代治疗[59, 64–66]。所有肾上腺功能减退患者，都建议在医生指导下获取和佩戴医疗警示手环。

甲状腺功能异常

大型III期临床试验结果显示，甲状腺功能异常的发生率为6-20%，包括甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。

甲状腺功能减低

如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，须要考虑甲状腺功能减低。TSH增高、游离T4降低是甲状腺功能减低的生化异常指标。有时须要进行甲状腺抗体检测，如甲状腺过氧化物酶「TPO」抗体。确诊为甲状腺功能减低的患者建议服用甲状腺激素，推荐每6-8周复查TSH和游离T4，一旦达到维持剂量「TSH在正常范围内」，每12周进行临床和生化的再评估。

甲状腺功能亢进

甲状腺功能亢进「游离T4或总T3升高，合并TSH正常或降低」可以继发于甲状腺炎或Graves’病。甲状腺炎是导致甲状腺功能亢进的最常见的原因，其中PD-1/PD-L1抗体导致的甲状腺炎发生率要高于CTLA-4抗体。

Graves’病引起甲状腺功能亢进非常罕见，多见于使用CTLA-4抗体的患者。甲状腺炎引起的甲状腺功能亢进临床表现为体重下降、心慌、畏热、震颤、焦虑、腹泻和其他高代谢症状。如果患者同时服用β-受体阻滞剂，这些症状有可能被掩盖。

通常情况下，大部分患者是无症状的「无痛性甲状腺炎」，仅伴有生化指标的异常，包括游离T4或总T3升高、TSH正常或降低。甲状腺功能亢进多发生于使用免疫治疗后1个月。如果临床怀疑甲状腺炎，须排除引起甲状腺功能亢进的其他因素，如Graves’病，推荐检查项目包括：促甲状腺激素受体抗体「TRAb」、促甲状腺素免疫球蛋白「TSI」和TPO水平，以及影像学检查，如放射性碘摄取「RAIUS」或锝[99Tc] 甲状腺扫描「若近期使用过碘对比剂」。

甲状腺功能亢进多为自限性，但免疫治疗2个月、亚急性甲状腺功能亢进持续1个月会导致永久性甲状腺功能减低。通常，甲状腺功能亢进的亚急性过程中予以保守治疗已足够，但对于有症状的患者，建议服用能阻断α受体的非选择性β受体阻滞剂；每2-3周复查甲状腺功能；如果甲状腺功能减低诊断成立，则推荐使用甲状腺激素替代治疗[59, 64] 。

1型糖尿病

如果患者出现多尿、口渴、体重下降、恶心和或/呕吐，须及时排除1型糖尿病的发生或急性恶化。1型糖尿病的诊断和治疗请参考已公布的糖尿病指南[67]。通过检测相关抗体「包括谷氨酸脱羧酶[GAD65]、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体、锌转运体8抗体」、C肽和胰岛素水平可以鉴别1型和2型糖尿病。

内分泌毒性转诊建议

在任何情况下，对于疑似或确诊的垂体功能减退、原发甲状腺功能减低，甲状腺功能亢进、甲状腺炎，1型糖尿病以及其他罕见的内分泌疾病患者，推荐转内分泌科专科治疗。

内分泌毒性管理（表3）