医微客 - 想保乳，慎选新辅助化疗

想保乳，慎选新辅助化疗

临床医学

1970-01-01

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编译：陶白

来源：肿瘤资讯

为了可以保乳，很多早期乳腺癌女性接受新辅助化疗。的确，新辅助化疗比辅助化疗可以提供更多保乳手术机会，但是，12月11日在线发表于《LANCET ONCOLOGY》上的一项研究显示，在降低乳腺癌死亡率上，新辅助化疗并未显示出优于术后辅助化疗的优势，而且还会增加局部复发风险，而该风险可至少持续10年。

背景和目的：

1970年引入的新辅助化疗（NACT），即乳腺癌手术前进行化疗，旨在对局部晚期癌症（不可手术）进行降期，并使其可以手术。NACT随后扩展至可手术的（早期）乳腺癌，其主要目的为允许进行保乳手术，现在已被广泛应用，尤其是对于肿瘤较大的患者。此外，NACT在一定程度上比术后延期化疗更可能根除微转移疾病。

一些随机试验已经比较了NACT和术后给予的相同化疗方案，然而这些试验的结论是复杂的。某些试验表明，一些对NACT产生良好应答的患者并未接受手术，也正因如此，造成了这些良好应答者较高的局部复发率。这对比较NACT和辅助化疗的疗效造成了混杂。另一个混杂为，由于分析术后肿瘤特征对结局的影响会受到疾病降期的大幅偏倚，因此需要使用随机分组前的数据。为了解决上述问题，研究者进行了一项患者水平的Meta分析，直接比较了NACT方案和术后开始的相同化疗方案。

方法：

研究者对所有比较早期乳腺癌患者进行NACT和术后相同化疗方案（即标准辅助化疗）的10项随机试验数据进行了汇总。数据信息包括，随机分组前的肿瘤特征、临床肿瘤应答、手术、复发和死亡率。首要结局为肿瘤应答、手术程度、局部和远处复发、乳腺癌死亡、总死亡率。使用标准回归（旨在调查应答和保乳手术率）和对数秩方法（旨在调查复发和死亡率）进行意愿治疗分析。

结果：

基线特征：

10项随机试验中，共有4756例患者的个体患者数据可用。中位随访9年（IQR，5~14），2013年末次随访。共发生1604例死亡，包括248例（15%）无复发死亡。3838例（81%）患者的化疗方案包括蒽环类药物。4项试验（918例）的NACT使用MMM方案（米托蒽醌、甲氨蝶呤、丝裂霉素C）或CMF方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶），无患者接受曲妥珠单抗。NACT组比辅助化疗组进行放疗的患者多。

局部复发：

各试验显示，与辅助化疗相比，NACT与显著性高的肿瘤应答率相关，中等程度增加保乳手术的使用率，15年的局部复发率绝对增加5.5%（21.4% vs 15.9%；95% CI，2.4~8.6），相当于1.37的RR（95% CI，1.17~1.61；P= 0.0001）。在第0~第4年（RR，1.35；95% CI，1.11~1.64；P= 0.003）和第5~第9年（1.53；1.08~2.17；P=0.05），NACT比辅助化疗的局部复发率显著性高。敏感性分析表明，其他乳腺事件的竞争风险对局部复发的RR无实质性影响。

如预期，两项试验表明，NACT患者10年绝对局部复发率增加最多，其中许多女性在NACT后并未进行乳腺癌手术（33.7% vs 20.4%；差异，13.3%（95% CI，5.5~21.1）；RR，1.62（95% CI，1.20~2.19），P= 0.002）。其他8项试验表明，无论是否对NACT产生应答，手术都如期进行，10年绝对局部复发率增加3.2%（95% CI，0.6~5.8；15.1% vs 11.9%；RR，1.28（95 CI，1.06~1.55），P= 0.01）。

远处复发和死亡：

NACT和辅助化疗在15年远处复发（38.2% vs 38.0%；RR，1.02（0.92~1.14），P= 0.66）、乳腺癌死亡（34.9% vs 33.7%；1.06（0.95~1.18），P= 0.31）、全因死亡（40.9% vs 41.2%；1.04（0.94~1.15），P= 0.45）上，无显著性差异。各试验亚组间（包括是否因对NACT产生应答而进行手术、不同化疗类型、是否使用他莫昔芬），这些结局的RR无显著性差异。乳腺癌以外的原因造成的死亡在NACT和辅助化疗组间无差异。

应答：

NACT组的患者中，1947例/2387例（82%）可提供临床肿瘤应答信息，其中的546例（28%）完全应答，803例（41%）部分应答，598例（31%）疾病稳定或进展。

完全应答随着肿瘤大小的增加而降低（P< 0.0001），雌激素受体（ER）阴性患者比阳性患者完全应答的比例高（P< 0.0001），肿瘤分化较差比分化较好或中等分化的患者完全应答的比例高（P= 0.001）。年龄、淋巴结状态、计划进行手术治疗不影响应答。

手术程度的差异：

对NACT产生应答可影响手术治疗的决策：完全应答的女性（452/544（83%））比部分应答（541/799（68%））或无应答的女性（246/588（42%））进行保乳手术的比例高。因此，各治疗组在手术程度上存在不平衡：虽然最初NACT组和辅助化疗组想要进行保乳手术的患者数相等，但实际进行保乳手术的比例在NACT和辅助化疗组分别为1504/2320例（65%）和1135/2318例（49%）。

NACT对保乳手术使用率的最强烈的预测因素为肿瘤大小、计划进行局部治疗、化疗类型（P< 0.0001）。NACT对手术降级的影响在肿瘤较大（20~49 mm或≥50 mm）的患者中最明显，对肿瘤较小（<20 mm）的患者几乎没影响。如预期，最初计划进行乳房切除术的患者比最初计划保乳手术的患者更可能进行更少的手术。包含蒽环类药物和紫杉烷的NACT方案比其他方案的NACT显著性多的进行降级手术。淋巴结阳性比阴性的女性进行保乳手术的比值比高（P= 0.01）。尽管ER阴性和肿瘤分化较差的女性临床应答率较高，但ER状态和肿瘤级别与保乳手术率不相关。年龄与保乳手术率不相关。

虽然对于肿瘤较大比肿瘤较小的女性，以及包含蒽环类药物和紫杉烷的NACT方案比其他方案的女性更常进行降级手术，但是局部复发的增加比例在这些患者中并没有显著性差异。

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新辅助vs辅助化疗对复发和死亡率的影响

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发生复发和乳腺癌死亡的时间

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新辅助vs辅助化疗对复发影响的比值比

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局部复发率比

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完全应答率比

结论：

NACT造成肿瘤缩小的女性在保乳手术后比未接受NACT的女性具有更高的局部复发率。应该考虑制定消除该影响的策略，如仔细肿瘤定位、详细病理评估、合理放疗。

点评

早期乳腺癌患者中，与辅助化疗相比，NACT可造成较高的完全应答或部分应答率，从而造成较高的保乳手术率。然而，此研究发现，与术后进行相同的化疗方案相比，NACT与较高的局部复发率相关。值得安慰的是，该局部复发率的增加与远处复发或乳腺癌死亡率的显著增加不相关。

对NACT产生良好应答的女性保乳手术使用率的增加可以解释为何NACT组的患者局部复发率升高。如预期，对NACT产生完全应答的患者完全避免手术的两项试验显示，此类患者局部复发的绝对增加最高。然而，该明显的异质性作用并无显著性，而且另外8项试验的汇总结果显示，NACT也会一定程度上造成局部复发率的增加。本研究中，NACT患者局部复发的增加并不完全可由未进行手术而解释，其他未检测的因素也具有作用。例如，NACT后，难以对肿瘤定位，而且应答模式具有异质性，使得手术操作比未进行NACT者更难。虽然本研究未纳入放疗或腋窝手术的差异化使用的数据，但二者的使用也会造成较高的局部复发率。

肿瘤应答是较低远处复发和死亡的预测因素。与辅助化疗相比，对NACT产生应答的女性具有更好的结局。然而，即使具有较高的完全应答率，但NACT并不比辅助化疗在远处复发或乳腺癌死亡率上显著性更好。这是由于与较高应答相关的肿瘤特征（如肿瘤较小）也与远处复发相关，并且本研究在随机分组时就已经将两组患者的肿瘤特征进行了很好的平衡，因此显示不出显著性的结局差异。

在当前的临床实践中，NACT的主要目的就是降低需要乳房切除术的女性进行乳腺手术的程度，从而使她们保乳手术可行。在此研究进行的时候，病理报告、手术和放疗等技术已经改进，一些更有效的全身新辅助方案也已经引入，从而增加疾病降期的可能性。但是，虽然这些治疗手段的改进意味着当前局部复发风险将比本研究中的低，但此研究的结果表明，NACT造成的肿瘤缩小与保乳手术后较高的局部复发风险相关。因此，应该考虑制定消除该影响的策略，如仔细肿瘤定位、详细病理评估、合理放疗。前瞻性随机试验也有助于确定最佳的治疗方案。

参考文献

Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30777-5/fulltext

责任编辑：肿瘤资讯-斐斐