梁洋

研究员、副主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科行政负责人
吴阶平医学基金会精准医学学部副主任委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会副主任委员
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所博士，专业方向急性髓性白血病的发病机制及靶向治疗
耶鲁大学肿瘤中心内科部血液系博士后，专业方向MDS发病机制
科研项目支持：国自然（面上及地区科学项目）、珠江人才创新团队，中大百人计划启动基金等；
主要研究方向：血液肿瘤的病因发病机制及靶向治疗。在Cancer Cell, Science Translational Medicine, Blood, Leukemia, PNAS, British Journal of Haematology等专业刊物发表系列临床及科研文章，累计引用次数1200余次

目前AML的预后主要取决于细胞和分子遗传学特征。然而，骨髓微环境在疾病的发展和进程中也起着至关重要的作用，AML骨髓微环境中的免疫特征仍然未知，应该逐渐被大家明确。我们团队在这个研究中抓住了和急性髓系白血病息息相关的免疫因素进行了探讨。在我们的工作中发现在急性髓系白血病的发生发展过程中，免疫因素占了非常重要的角色。免疫因素，也可以从疾病的预后评估，对目前比较常用的经典的ELN或者NCCN指南提供非常有意义的借鉴，优化ELN或者NCCN的危险分层指南，能够更有效准确的精准评估AML患者危险等级，从而对病人实行精准诊治。同时也对一些新的治疗方法的研发具有重要的借鉴意义。

在这里，我们应用了CIBERSORT方法来生成公共数据集中AML的22个免疫亚群的频数和频率。分析总生存率和推定的骨髓免疫细胞类型比例之间的关系。根据LASSO cox回归模型在公共培训队列中获得免疫风险评分并在其他验证队列。采用基因组富集分析来分析免疫风险评分相关的生物表型。 

GSE37642（n = 531）的数据用于免疫模型评估，而GSE425（n= 81）和TCGA（n = 111）作为外在队列进行验证。我们首先通过CIBERSORT得出22个免疫亚群，发现单核细胞，静息肥大细胞，嗜酸性粒细胞，CD8 + T细胞，静息NK细胞，静息树突状细胞和静息记忆CD4 + T细胞是AML中最具代表的骨髓微环境细胞部分。然后应用LASSO cox回归来识别总共10种可预测AML患者生存预后的免疫风险评分的亚群。这个模型具有极好的可重复性，5年OS的免疫风险评分的曲线下面积为，训练组是0.65、外部1队列为0.84，外部2队列为0.74。免疫风险评分低的患者与具有较高免疫风险评分的患者相比，其生存优势明显（5年OS：39.2 vs 19.6％，P <0.001；外部1队列：77.4 vs 20.1％，P = 0.004； 外部2队列：27.2 vs 0.0％，P = 0.006）。调整经典ELN风险类别的混杂变量和其他临床因素后，多变量分析显示，免疫风险评分在三个队列中仍然是OS的独立预后因素。所有三个队列（训练组，外部1队列和2队列的HR分别是：1.34、5.42和2.16；所有P <0.05）。接下来，我们探索了与免疫风险评分相关的生物表型，并发现了免疫风险评分与免疫检查点（HMGB1，CEACAM1，LAG3和CTLA-4）细胞增殖（NOTCH1，LYN，TSC2，SETBP1，TGFBR2，MAP3K14，TP53，NFKB2和FOXO1），DNA修复（RAD50和BRCA1），表观遗传调控和转录调控密切相关（SRSF6，DNMT3，TLE1）。此外，GSEA分析表明，在低免疫风险组中，活性免疫相关通路显著富集。最后，我们注意到免疫风险评分随着细胞遗传学风险水平增加而持续增加。

该研究确定了一种新型的AML免疫预后类别，可以作为另一种补充现有遗传风险分类的预后工具。

梁洋教授：非常高兴在此为大家介绍我们团队进行的关于急性髓系白血病（AML）免疫评分系统的研究。众所周知，AML是一组异质性很强的疾病，目前的治疗方案主要是化疗以及在化疗基础上进行移植治疗。过去的几十年中，AML领域进展相对较少，虽然有一些新药，但从有效性与可得性方面仍需进一步探讨。我们开展的这项研究探讨了与AML息息相关的免疫因素。结果发现在AML发生发展过程中，免疫因素占据了非常重要的角色。该研究的最大意义在于可将免疫特征用于免疫治疗及疾病的预后评估。该研究结果对经典的ELN或NCCN指南中的危险分层也提供更好及借鉴作用，更有效、更精准地评估AML患者的危险等级，从而对AML患者实行精准诊治。另外，我们所研究的免疫评分系统为AML免疫治疗寻找新靶点提供思路，为研发新的治疗方法提供了重要的借鉴意义。