22岁刚果女性，除已治愈的乙型肝炎外无其他异常，因腹股沟肿大淋巴结致腿痛入院。过去一个月体重减轻7kg，因股静脉炎导致发热和左腿严重水肿。胸腹盆腔CT及PET/CT发现多发淋巴结肿大，左腹股沟、髂总、锁骨上、纵隔淋巴结肿大＞5cm，肾、肝受累，IV段有一3cm结节，第9右后肋有一溶骨性病变。骨髓未发现浸润。腹股沟淋巴结活检发现大的肿瘤细胞浸润，部分有大的肾形核，丰富的嗜酸性胞浆，有坏死区，符合组织细胞肉瘤诊断。CD45、CD4、CD68和CD163阳性，CD20、CD30、ALK、EMA、CD34、MPO、TDT、PS100、CD1a和langerin阴性，Ki-67为50%。

给予3个周期多药化疗：环磷酰胺750mg/m²，羟基柔红霉素50mg/m²和依托泊苷100mg/m²，第1天，强的松龙40mg/m²第1～5天。患者一般状况改善，但淋巴结无明显缩小，CT显示肝脏病变由3cm增至18cm，一线治疗失败。淋巴结活检标本进行二代测序发现了BRAFV600E突变，无PTPN11或RAS突变，IHC也证实了BRAFV600E蛋白表达(图1.A和B)。20%～30%肿瘤细胞PDL1阳性，PD1阴性。活检后数日，患者因发热、血流动力学不稳、急性肾衰竭(肾小球滤过率36 mL/min/1.73m²)和脑病转入重症监护病房。血液检测发现肝细胞破坏(AST 12×ULN，ALT 1.5×ULN)，无胆汁淤积，血红蛋白96g/L，血小板15g/L，LDH 5×ULN，铁蛋白 6×ULN。

考虑发生继发于HS的噬血细胞淋巴组织细胞增生症，立即给予依托泊苷100mg/m²第1、2天和地塞米松40mg/天，随后加入威罗非尼960mg 2次/天，同时抗生素治疗，患者快速恢复。1周内血液检测结果明显改善，LDH 1.5×ULN，肝肾功能正常，血小板70G/L。２个月后CT显示肝脏病变缩小至7cm，肿大淋巴结明显缩小，左侧腹股沟淋巴结恢复正常。其后在威罗非尼基础上，联合吉西他滨1000mg第1、8天，21天1周期，治疗8个周期，随后威罗非尼单药维持治疗，耐受良好。18个月后患者仍生存，PET示完全缓解，因无可用供体而未行异基因干细胞移植。

流病学研究显示，HS发生率0.17/1000000，中位诊断年龄为63岁。患者通常表现为淋巴结受累和结外疾病，如脾、皮肤、消化道受累。疾病诊断通常延迟，进展期化疗反应差，中位总生存仅6个月。HS肿瘤细胞来源于单核/巨噬细胞系，可为散发或继发于其他血液恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，甚至肾移植后。

组织细胞肉瘤诊断依赖形态学和免疫组织化学特征：肿瘤细胞大，多形性，丰富的嗜酸胞浆和长而不规则的核。修订分类中非典型有丝分裂活跃，细胞异型性，至少表达两种组织细胞标记：CD163、CD68、CD4或溶菌酶，不表达CD1a，B或T细胞标记，Langerhans细胞标记CD1a和CD207，树突状细胞标记CD21，CD23和CD35，上皮细胞细胞标记全角蛋白和EMA，髓系标记CD13、CD33和MPO。

一项回顾性研究确定了HS的几种预后不良因素，包括：≥65岁，Charlson并发症评分2-3，骨髓或网状内皮系统受累或神经浸润，未手术治疗等。目前HS无标准治疗，淋巴瘤型化疗CHOP、ABVD、苯达莫司汀应用较多，自体或异体造血干细胞移植用于复发或难治性疾病，但结果不一致 。

基因组研究发现了HS的一些驱动改变，包括RAS-MAPK通路激活和BRAFV600E突变。激酶抑制剂伊马替尼和索拉非尼、抗VEGF抗体贝伐单抗、MEK抑制剂曲美替尼和抗PD-1抗体纳武利尤单抗均尝试用于HS治疗，仅1例经威罗非尼治疗患者有短暂缓解。最近一项II期研究采用威罗非尼治疗BRAFV600突变Erdheim-Chester病和朗格汉斯组织细胞增生，总治疗反应率62%。

本例患者的治疗结果支持进一步评估针对BRAFV600E的治疗，联用吉西他滨是基于其抗淋巴瘤活性，但目前尚未明确这种联合治疗的协同作用究竟如何。根据既往报道的BRAF突变肿瘤治疗数据，该患者肿瘤的快速反应和长期控制更多源于BRAF抑制，但最佳治疗持续时间和联合治疗需要进一步研究。免疫检查点抑制剂也可考虑探索性应用。