免疫治疗在肺癌尤其晚期肺癌取得了革命性进展，已被指南推荐为一线治疗手段。免疫治疗的“长尾效应”使部分治疗有效的患者获得了超长时间的疾病缓解，不仅改善了生活质量，还实现了长期生存。

通常认为可手术就代表疾病可以治愈，早期肺癌患者真的就这么幸运吗？

其实不然，约50%早期肺癌患者在术后会出现复发甚至转移[1]，迫切需要有效手段防止术后复发。各种临床探索均已尝试，但也只能将早期肺癌的5年生存率提高5%，相应的不良反应发生率也显著增高了[2]。

首先需要知道：

既然免疫治疗可使部分晚期肺癌患者长期获益，那早期肺癌患者如何呢？

答案是肯定的。

我们来看个病例，术前接受O药治疗后的早期肺癌患者，用药后肿瘤组织在影像学上发生了巨大改变，被明显破坏；病理上观察到肿瘤细胞明显减少，大量炎细胞浸润。

如果考虑使用PD-1，

是术前用（新辅助），还是术后用（辅助）呢？

是单药还是联合呢？

是免疫+化疗联合，还是免疫+免疫联合呢？

1、CA209-159：单臂、开放标签研究，评估O药新辅助治疗可切除NSCLC的安全性及可行性。

这是免疫治疗在NSCLC新辅助最早开展的研究，目前中位随访时间为34.6个月，1年无病生存率（DFS）达83%，尚未达到中位无复发生存期（RFS）和总生存期。主要病理学缓解率MPR（肿瘤细胞数＜10%）达到45%。

未观察到围手术期患者死亡率及疾病复发率的增高，患者耐受性好，1例(4.8%)出现了与治疗相关的3级以上AE。

结论：新辅助治疗可切除I-IIIa期NSCLC患者不良反应率低，安全可行。免疫治疗的使用并不延误手术的实施，治疗前高TMB患者的MPR更高。

2、LCMC3（中期分析，数据截至2019年9月，摘要号8503）：II期，单臂，多中心研究，评估T药新辅助治疗可切除NSCLC患者的有效性和安全性。

这是迄今为止样本量最大的新辅助免疫治疗研究，患者选择与临床需求相符，接近一半是III期患者，完全排除Ia期患者。

77例有效评估患者中， MPR为19%，病理完全缓解率（pCR）为5%。

PD-L1阳性组和阴性组的MPR分别为29%和8%，但以PD-L1 50%作为截断值，MPR则为35%和11%，具有统计学意义(P=0.04)，高低TMB人群无明显差异。8例驱动基因阳性的患者，无一获得MPR。

完成手术的90例患者中，12个月DFS率为89%，1B期、Ⅱ期、Ⅲ期分别为90%、90%、87%。

术前治疗相关不良事件发生率54%，仅2例（2%）为≥3级；术前治疗免疫相关不良事件（irAE）发生率30%，其中仅1例（1%）≥3级；常见不良反应为乏力、发热、食欲减退、转氨酶升高等，安全性较好。

结论：T药新辅助治疗可切除NSCLC患者安全且有效；III期患者的1年DFS率达到了与I、II期患者十分接近的水平，病理缓解与肿瘤病灶大小的改变相关，与PD-L1表达水平、TMB高低无相关性；驱动基因阳性人群获益不多。

1、 NEOSTAR：II期随机对照开放研究，O药+Ipilimumab双免疫联合新辅助治疗可切除NSCLC。

数据截至2019年5月8日，小样本随机对照研究对比O药单药与O药联合Ipilimumab双免疫新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的疗效，研究筛选了53例患者，44例患者符合纳入治疗标准，23例接受O药单药治疗，21例接受双免疫治疗。

MPR为25% （单药组 vs 联合组：17 % vs 33%）；

8例PR（单药组2例 VS 联合组6例），ORR 20%（单药组ORR为22% vs 联合组为19%）；且ORR与MPR呈正相关（P<0.001）。

另外有两点值得关注的地方，

第一，亚组分析显示，PD-L1水平与ORR和MPR都有关，PD-L1表达越高，患者获益越多，与T药在LCMC3研究中的亚组分析结果不一致。

第二，双免疫治疗组的治疗效果更佳，更高比例患者未接受预期的手术方案（单药组23.8% vs 联合组8.7%）。

结论：双免疫联合较单药新辅助治的疗效更优，但还需III期临床试验验证。

1、 NADIM：II期单臂多中心研究，O药联合紫杉醇+卡铂新辅助治疗可切除IIIa期NSCLC。

这是首个在IIIa期NSCLC患者中探索免疫联合化疗疗效的多中心临床研究。

MPR高达85.36%（35例），pCR达71.4%（25例），93%的患者接受该新辅助方案后降期；影像学PR率达到72%（33例），CR率为6.5％（3例）。耐受性良好，无患者因出现PD或毒性等安全性问题出组。

结论：O药联合紫杉醇+卡铂新辅助治疗可切除III期NSCLC患者MPR达到新高度，18月PFS率>80%可能转化为OS获益。

目前研究已经初步证实了新辅助免疫治疗的安全性和耐受性，小荷才露尖尖角，虽然前景广阔，但也有几个问题值得深思：

1、MPR虽然是目前评估免疫治疗疗效的重要结局指标，似乎可以作为新辅助研究的主要研究终点，可预测OS，但能否转变为OS获益，仍需探索。

2、如何通过标志物筛选获益人群，目前是基于小样本的事后分析，结论不一致，还需进一步探索。

3、免疫单药治疗的安全性较好，但MPR的数据较低；而双免疫方案尽管可将MPR提高约10个百分点，但显著降低患者后续接受手术治疗的机会；免疫联合化疗的新辅助方式显示出更优的趋势。

4、目前多数免疫新辅助治疗的周期设定为2-3个周期，更多的是基于化疗新辅助的经验，缺乏循证医学证据的支持。

5、新辅助免疫治疗后，是否需要维持治疗？维持治疗多长时间？这些问题都有赖于进一步探索和解决。

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