细胞毒T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes , CTLs）无疑是抗肿瘤和抗感染最重要的效应细胞。PD-(L)1抑制剂、CAR-T、CD3 T细胞双抗，都是CTLs细胞毒效应的成功应用。 CTLs四种细胞毒模式 

CTLs杀伤肿瘤细胞（Trends in Cancer 2022） 质膜损伤 Plasma membrane damage CTLs通过免疫或溶细胞突触（immunological or lytic synapses），在特定区域内快速释放细胞溶细胞分子（如穿孔素和颗粒酶）而发挥作用。 在CTL攻击下，在靶细胞膜形成穿孔素孔，促进了颗粒酶B和其他丝氨酸蛋白酶的进入，最终启动靶细胞凋亡。CTL的细胞毒性反应是高敏感、快速和高效的，可以通过识别靶细胞表面的非常少量的特定肽-MHC复合物(pMHC)来触发。 当TCR与pMHC接触时，TCR介导的信号通路启动细胞骨架重构，最终导致微管组织中心(microtubule organizing center ，MTOC)和溶解颗粒向溶解突触极化，使细胞毒性因子定向释放。

CTLs突触形成及颗粒释放（Front. Immunol 2018） 尽管CTL具有灵敏、快速和高效的溶解颗粒分泌，但在消除肿瘤细胞方面效率低下；对肿瘤细胞的致命打击相对罕见，而肿瘤细胞在亚致死打击后的恢复却非常常见。 例如黑色素瘤细胞具有高度定位的溶酶体胞吐作用和穿孔素降解的突触防御机制，由于这种耐药机制出现在成功的抗原呈递、IS形成和溶解颗粒释放的下游，如果不克服，即使是最有效的免疫检查点抑制剂也会出现治疗失败。靶细胞穿孔引发细胞内Ca2+波，在几毫秒内从突触向外传播，并触发溶酶体动员到突触，促进膜修复，并对CTL诱导的细胞毒性产生抗性。抑制ca2+通量和沉默突触聚集蛋白VII，限制了突触溶酶体暴露，增强CTL细胞毒性。核膜破裂 Nuclear envelope rupture 通过Caspase非依赖的方式，CTLs介导对细胞核的损伤，如LaminB和核基质蛋白(NuMa)。机械和化学应力可进一步导致核膜破裂，随后由细胞质DNas进入细胞核，介导DNA损伤。使用OVA特异性TCR-T细胞攻击小鼠表达OVA的黑色素瘤细胞，20%的OVA特异性CTL接触诱导核膜破裂(可视化NLS-GFP泄漏到细胞质)，但其中大多数（80%）60mins后是可逆的，紧随其后的是肿瘤细胞继续生存。DNA损伤 DNA damage 细胞毒性药物、辐射、分子靶向治疗和CTL是已知的DNA损伤后凋亡细胞死亡的诱导剂，如果在数小时至数天内修复，则细胞存活。DNA双链断裂可被DNA结合蛋白(如RAD50和53BP1)感知，这些蛋白招募修复蛋白复合体 (如ATM/ATR)。总的来说，40%的抗原CTL-肿瘤细胞相互作用，导致细胞核DNA损伤相关修复灶。但如果修复DNA损伤，肿瘤细胞存活。由于DNA损伤反应(DDR)在确保肿瘤细胞存活和出现耐药性方面的核心作用，它被认为是改善化疗、放射和分子治疗组合的重要靶点，例如，通过ATM/ATR和poly(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。 ATM抑制剂 AZD1390 NCT03423628 A Study to Assess the Safety and Tolerability of AZD1390 Given With Radiation Therapy in Patients With Brain Cancer PARP抑制剂 已上市奥拉帕尼 (Olaparib)、卢卡帕尼 (Rucaparib)、尼拉帕尼 (Niraparib)和他拉唑帕尼 (Talazoparib)。氧化应激 Oxidative stress  ROS和次级ROS产物可以通过化学修饰破坏任何细胞区室并导致细胞死亡。例如，膜脂过氧化破坏质膜，形成纳米孔(∼直径为100nm)，引起内质网(ER)应激，随后出现细胞质、线粒体和核功能障碍。核ROS可以进一步干扰转录，诱导DNA损伤。ROS可被酶（如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）和清除剂（如抗坏血酸和谷胱甘肽）中和。由于CTL诱导的ROS有助于癌细胞的致死率，而自由基清除剂的使用延迟了CTL介导的靶细胞杀伤，因此靶向ROS调节正被考虑以增强癌症免疫治疗。

参考文献

Filali, L. et al. (2022) Ultrarapid lytic granule release from CTLs activates Ca2+-dependent synaptic resistance pathways in melanoma cells. Sci. Adv. 8, eabk3234

Durant, S.T. et al. (2018) The brain-penetrant clinical ATM inhibitor AZD1390 radiosensitizes and improves survival of preclinical brain tumor models. Sci. Adv. 4, eaat1719

Sishc, B.J. et al. (2021) Avasopasem manganese synergizes with hypofractionated radiation to ablate tumors through the generation of hydrogen peroxide. Sci. Transl. Med. 13, eabb3768

Halle, S. et al. (2016) In vivo killing capacity of cytotoxic T cells is limited and involves dynamic interactions and T cell cooperativity. Immunity 44, 233–245

Kabanova A, Zurli V and Baldari CT (2018) Signals Controlling Lytic Granule Polarization at the Cytotoxic Immune Synapse. Front. Immunol. 9:307. doi: 10.3389/fimmu.2018.00307

来源：闲谈 Immunology 2022-09-0

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