医微客 - 免疫相关性肝炎知多少？

当前位置： PD-1专题 -> PD-1 -> 不良反应

免疫相关性肝炎知多少？

不良反应

2021-09-01 来源 : VIP说

2579 0

1、什么是免疫检测点抑制剂（ICIs）治疗相关的肝炎？

免疫检测点抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。累积到肝脏，则出现免疫检测点抑制剂治疗相关的肝炎，简称免疫性肝炎，是一种少见的不良反应。

2、免疫检测点抑制剂治疗相关的肝炎发生率？

免疫性肝炎的发生率在使用不同的药物时会有差别，CTLA-4抑制剂出现 AST/ALT升高的发生率在 10%以内， PD-L1/PD-1抑制剂发生率约 5%以内，大多数免疫性肝炎都是轻度的，3~4级 ALT/AST升高发生率约为 1%~2%。在不同的免疫检测点抑制剂联合使用（CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1）时发生率会增加，ipilimumab联合nivolumab时，免疫性肝炎的发生率增加至30%。

3、使用免疫检测点抑制剂治疗后，多久会发生免疫性肝炎？

免疫性肝炎可发生于首次免疫检测点抑制剂用药后的任何时间，最长发生的一般为开始治疗后6-14周，但是这个发生时间在不同的肿瘤和不同的药物时间会有所不同。

4、为了更好的识别免疫检测点抑制剂治疗相关的肝炎，治疗前您需要配合医生完善哪些检查了？

5、当您的身体出现哪些异常，提示您可能出现免疫检测点抑制剂相关的肝炎？

免疫性肝炎的临床表现有很大的差异，大多数情况下您可能没有任何症状，仅在血液学检查是发现肝功能的异常，可能是转氨酶的升高，也可能是胆红素的升高，或者两者均有升高，碱性磷酸酶升高也是一个值得关注的指标。或者您可能会出现一些非特异性的症状。

6、出现以上情况，是否就一定是免疫检测点抑制剂治疗相关的肝炎呢？首先您需要协助医生排除其他原因导致的上诉情况？

1. 疾病进展：是否肝脏肿瘤或转移病灶出现了进展

2. 急性感染：EBV病毒、巨细胞病毒、甲肝、乙肝、丙肝感染

3. 药物性肝损伤：对乙酰氨基酚、抗生素、他汀类药物、靶向治疗、化疗、呋喃妥因、甲基多巴、中草药等

4. 癌症转移引起的血管栓塞：门静脉栓塞、肝窦阻塞综合征等。

5. 自身免疫性肝炎

6. 酒精肝损伤

7. 肌炎也会出现AST、ALT的显著升高，一般伴有肌肉疼痛和严重疲劳

7、免疫检测点抑制剂治疗相关的肝炎有轻有重，该如何进行严重程度分级了？

目前采用不良事件通用术语标准(CTCAE)对免疫相关不良事件的严重性进行分类，同时肝功能的Child-Pugh分级（肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）的变化在评估免疫性肝炎上应作为重要参考指标。

8、一旦确诊为免疫检测点抑制剂治疗相关的肝炎，医生会对您的不良反应如何处理了？

首先免疫性肝炎的诊断和治疗，需要多学科医生的共同参与，主要包括熟悉免疫治疗的肿瘤科专家，肝病科专家、肝脏病理学专家等。

出现免疫性肝炎，皮质类固醇，也就是我们通常所说的激素，将会是您主要的治疗方法，医生将会根据您的严重程度给与您不同的治疗方法。

不同的指南（CSCO、ASCO、NCCN、SITC）在处理上会稍有差异，您需要和您的医生充分沟通，决定如何治疗，共性的意见总结在下表中。

9、如果您同时合并乙肝病毒感染或者丙肝病毒感染，您是否可以用免疫检测点抑制剂来治疗肿瘤？

肿瘤合并病毒性肝炎（如HBV、 HCV）的患者使用ICIs，在全程管理病毒性肝炎的前提下， ICIs相关肝脏毒性是可控的，疗效与未感染者无显著差别。对于合并 HBV感染的患者，需要先抗病毒治疗，在HBV-DNA＜2000IU/mL后再开始ICIs治疗。即使HBV-DNA定量不高，如果HBsAg（+）和/或HBcAb（+），也推荐在首次ICIs使用前开始给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，如恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测 HBV-DNA和乙肝表面抗原和抗体；对于合并 HCV感染者，无需在ICIs治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测HCV-RNA。

参考文献：

[1] Naidoo J Page DB Li BT et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015 26(12):2375-2391.

[2] Villadolid J, Amin A. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(5):560–75.

[3] Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev. 2016;44:51–60.

[4] Kim KW , Ramaiya NH, Krajewski KM et al.Ipilimumab associated hepatitis: Imaging and clinico-pathologic findings. Invest New Drugs 2013;31:1071–1077.

[5] Horvat TZ, Adel NG, Dang TO et al. Immune-related adverse events, need for systemic immu-nosuppression, and effects on survival and time to treatment failure in patients with melanomatreated with ipilimumab at Memorial Sloan Ket-tering Cancer Center. J Clin Oncol 2015;33:3193–3198.

[6] Reynolds K, Thomas M, Dougan M,et al. Diagnosis and Management of Hepatitis in Patients on Checkpoint Blockade. Oncologist. 2018 Sep;23(9):991-997.

[7] 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南，2019 V1.

[8] Puzanov I, Diab A, Abdallah K，et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.

[9] Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C，et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.

[10] Management of Immunotherapy-Related Toxicities, NCCN Version 1.2019.