虽然大家都在讨论国内PD-1内卷、康方PD-1单抗年化费用2万封顶,但其实对比欧美市场仅4款PD-1单抗获批上市,中国的PD-1单抗幸运地避开了专利保护,出现如今百家争鸣的局面,这背后却是一次难言的巧合。

PD-1(程序性死亡受体 1)由日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo) 于1992年首次发现。本庶佑与日本小野制药共同开发出了首个PD-1抑制剂——纳武利尤单抗(nivolumab,商品名Opdivo),并于2014年在日本首次获批上市。本庶佑也因PD-1而获得2018年诺贝尔生理学和医学奖。

默沙东的帕博利珠单抗(pembrolizumab,商品名Keytruda)同样在2014年获FDA首次获批上市,开启PD-1双雄争霸模式,2020年O药和K药全球销售额分别达到69.92亿美元和143.8亿美元。

欧、美、日专利问题无法忽略

K药与O药在市场上的疯狂表现让人们忽略了一件事:在美国、日本和欧洲,到目前为止仅4款PD-1单抗获FDA批准上市,第三款PD-1单抗再生元的cemiplimab(商品名Libtayo )于2018年上市,第四款GSK的dostarlimab于2021年4月上市。除再生元的cemiplimab均为收购所得,O药来自于小野制药和Medarex(被BMS收购),K药来自于LifeArc(被默沙东收购),dostarlimab来自于AnaptysBio和Tesaro(被GSK收购)。

虽然有四款获批上市,但进入销售阶段的仅三个即O药、K药和cemiplimab。

K药于2014年9月获FDA批准上市后进入市场,随后BMS和小野制药以侵犯专利权为由将默沙东告上法庭,最终默沙东达成和解协议,向BMS和小野制药支付6.25亿美元预付款及6.5%的销售分成,从2017年起BMS和小野制药已从默沙东收到超过20亿美元的销售分成。

2018年8月,再生元及合作伙伴赛诺菲与BMS和小野制药达成授权协议,支付2000万美元预付款和8%的销售分成,2020年cemiplimab销量达到3.45亿美元。

尽管,O药和K药、cemiplimab是竞争关系,但K药和cemiplimab卖的越多,BMS和小野制药收起钱来手抽筋地越厉害。

GSK的dostarlimab虽然获批上市,但仍未上市销售,最大的原因可能是专利问题,未与专利权人达成相关授权协议。

换句话说,在美国所有的中国PD-1即使被FDA批准上市,如不解决专利问题将面临无法上市或上市即被起诉专利侵权的问题。

中国神迹源于被忽略

与美国不同,中国市场PD-1新药遍地开花且硕果累累,已上市6款PD-1除誉衡生物为外部引进外,其他全部为自研,在销量上更是一个比一个优秀。

O药和K药一前一后,分别于2018年6月和7月在中国获批上市。随后,君实生物的特瑞普利单抗和信达生物的信迪利单抗于2018年12月获批上市,恒瑞的卡瑞利珠单抗于2019年5月获批上市,百济神州的替雷利珠单抗于2019年12月获批上市,2021年8月康方生物的派安普利单抗和誉衡生物赛帕利单抗先后获批。

替雷利珠单抗2020年销量达到1.6336亿美元(折合人民币约10.55亿元),信迪利单抗达到23亿元,据传特瑞普利单抗2020年销量14亿元,而恒瑞的卡瑞利珠单抗2020年销量超过40亿元。

海外市场,除康方生物派安普利单抗交由正大天晴母公司中国生物制药外,其他均实现对外授权,恒瑞将卡瑞利珠单抗韩国权益以8775万美元出售给了Crystal Genomics。

君实生物与Coherus公司合作总金额11.1亿美元(合作另含抗TIGIT单抗JS006和新一代改良IL-2细胞因子药物JS018-1),信达生物选择与礼来合作总金额10.25亿美元,目前君实、康方、信达三家的PD-1单抗均已向FDA提交了上市申请,其中君实于9月1日完成提交滚动上市申请。

百济神州更是二次出手,第一次为2017年,预付2.63亿美元、总价14亿美元授权给了新基,但因新基被BMS以740亿美元收购而告吹,新基向百济神州支付1.5亿美元的赔偿金。第二次出海的合作方换成了诺华,总金额高达22亿美元,预付款更是保持着中国药企对外授权纪录的6.5亿美元。9月13日,百济神州宣布FDA已受理其抗PD-1抗体药物百泽安(替雷利珠单抗注射液)的新药上市申请(BLA)。

为什么多家中国企业能取得如此成绩?

本庶佑与日本小野制药于2004年申请了PD-1专利,并在欧、美、日等主要医药市场获得授权,专利期至2024年,因创新药专利期补偿政策可能有的国家会更长。需要着重说一下的是这个专利不单单是针对O药,而是所有含PD-1抗体的抗癌药。其权力要求如下:

幸运的是本庶佑与日本小野制药并未在中国提交该专利,只因十几年前的中国医药市场在全球的极其不显眼。

2004年全年中国医药销售金额约2000亿元人民币,包括中药、化药、生物药和医疗器械,而同年立普妥全球销量首次超过100亿美元,其时人民币兑美元汇率为8.277:1。换算一下,2004年中国医药市场规模仅比立普妥年销量的两倍多一点。

因为没有专利问题掣肘,在中国市场的支持之下,国内企业才能放手开发PD-1,才能达到跨国制药巨头达不到成果,不仅独立完成了创新生物药药品上市全流程开发,还走向全球,更可以在本庶佑和小野制药的PD-1专利到期前于中国上市销售,从而获得与O药、K药同台竞技的机会,销量在中国市场更是遥遥领先。

PD-1新药没有集采

尽管,国内上市PD-1单抗已多达8家,康方生物派安普利单抗被爆出年治疗费用低至2万元,但创新药有自己的玩法,PD-1新药需要企业不断投入资金开展新适应症,而且医患对于PD-1没有用药习惯,需要医药企业开发、培训、推动临床应用,这些都需要PD-1新药保持一定价格从而维持利润。即使PD-1上市的数量再多,依旧不可能像仿制药的集采那般直接竞价、低价中标,正如集采也不可能把同样同类不同药的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等他汀类药物放一起采。

当然,生物类似物有可能被集采,山东博安生物和东阳光等已提交O药临床试验申请(IND),但因国产PD-1新药冲击O药在中国市场销量并不乐观,能集采的量也必然不高。而且,生物类似物生产成本就一定比国产PD-1新药低吗?未必!还有O药中国专利要到2026年才到期,为时尚早。

一如当年的他汀类药物混战,各个他汀均取得不俗的销售业绩,立普妥更是创造连续8年销量破百亿美元的奇迹,PD-1抑制剂未来有可能成为所有肿瘤患者的基础用药,首要任务依旧是拓展市场,而中国的肿瘤患者有多少?仅以新发肿瘤患者数量计算,2020年全球新发癌症病例1929万例,其中中国新发癌症457万人,占全球23.7%。

还记得1.5分钱一片还能不赔的二甲双胍吗?随着销量持续加大,无论是化药还是生物药成本都会降到一个匪夷所思的地步。所以,当前PD-1爆出的最低价——年治疗费用两万真心不低了,至少远达不到亏本的地步,只要持续放量,成本将一降再降,最终惠及中国肿瘤患者。

综上,能赶上PD-1这趟车的中国企业无疑是幸运的,不仅独立完成了创新生物药药品上市全流程开发,还走向全球,更可以在本庶佑和小野制药的PD-1专利到期前于中国上市销售,从而获得与O药、K药同台竞技的机会,销量在中国市场更是遥遥领先。如果没有PD-1,创新药企如恒瑞、百济神州、信达、君实等的创新药之路或许会是另一番景象,百济神州、信达、君实等的lisence out 纪录恐怕是另外一番光景了。中国的肿瘤患者或许会面对更加高昂而别无选择的进口产品,而现在中国的医生、患者、医药行业从业人员和非医药行业从业人员可以大谈PD-1有没有未来,所有的这一切只因十几年前中国医药市场在全球的极其不显眼。

故,对于中国市场来说,PD-1被上帝吻过,而中国什么时候即使没有上帝的眷顾依旧能开辟自己的另一个PD-1?潜行不窒,路在脚下……

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