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ICIs治疗疗效是否与皮疹、白斑有关？

NO.2

2021-10-20 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitors, ICIs)在对抗肿瘤的过程中，随着患者使用时间的延长，部分患者会出现免疫相关的不良反应，如皮疹、瘙痒、白斑（或白癜风）样病变等皮肤症状，这些“脱靶”症状被认为是免疫激活的表现，但这种免疫激活是否一定代表着生存获益呢？我们从一些相关的研究中，可以窥探一二！

黑

色素瘤

早在2015年，JCO就发表了一项回顾性研究，共筛选了137项试验，包括疫苗、过继转移疗法和ICIs（抗CTLA4和抗PD-1抗体）疗法等，其中具有基线和预后数据可用的有27项试验共418名患者。

在有限的患者数据中分析显示，白癜风的发生与无进展生存期（HR 0.51；95％CI 0.32-0.82；P = 0.005）和总生存期（HR 0.25；95％CI 0.10-0.61；P =0.003）均显著相关，与无白癜风发生的患者相比，患者的疾病进展和死亡风险分别低2至4倍。

2019年，JAMA Oncology又发表了一篇专门针对黑色素瘤患者的PD-1相关皮肤毒性与预后的关系的队列研究。

在单中心的318名患者中（202名男性[63％]，中位年龄63岁），与没有皮肤毒性影响的比较，出现皮肤毒性作用的120名（38％）患者更有可能接受ipilimumab-nivolumab联合治疗；这些患者具有相似的年龄，性别，分期，乳酸脱氢酶（LDH）水平；同时有较早的全身疗法，包括免疫疗法或靶向疗法（表1）。

分析显示：具有皮肤毒性作用的患者有较高的缓解率（RR）（60.0％vs 28.6％; P <.001），中位无进展生存期（PFS，797d vs 112d; P <.001）和总生存期（OS，1691d vs 526d ；P <.001）（图1A）。

多变量logistic回归分析，控制年龄、联合治疗、既往治疗、LDH水平和性别，证实皮肤毒性作用与较高的RR具有独立相关性（优势比[OR]3.58；95％CI，2.17-5.90；P <.001）。值得注意的是，调整皮肤毒性作用后，其他临床特征与反应无关。

▼ 表1：人口统计学和临床信息的比较

LDH，乳酸脱氢酶；OS，整体生存率；PD-1，程序性细胞死亡1；PFS，无进展生存期。a 12位患者缺少LDH。b部分或完全缓解加稳定疾病患者的比例。

此外，研究还从如下三个方面做了亚组分析：

①皮肤毒性类型。对仅瘙痒、仅白癜风、以及所有其他皮疹做了对比。多因素变量分析证实，仅白癜风和皮疹患者具有较高的RR，而仅瘙痒没有；预后也是前两者较高，分别为mPFS（974 vs 820d vs 137d; P <.001），mOS（未达到vs 1691d vs 728d; P = .01）（图1B）

②治疗时机。将开始抗pd -1治疗后3个月内出现毒性反应的患者(79例)与3个月后出现毒性反应的患者(41例)进行比较。晚期皮肤毒性会有更好的预后，接着是早期毒性，最后是无皮肤毒性患者（RR分别为68.3% vs 55.7% vs 28.6%)，mPFS（未达到vs 383d vs 112d；P<.001）,mOS（未达到vs1065dvs 526d；P <.001）(图1C)

③类固醇的使用。对局部类固醇治疗（n = 47）、全身使用类固醇（n = 14）以及不用类固醇（n = 59）做了比较，三者的中位PFS（797d vs 305d vs 488d；P = 0.67）及中位OS（未达到vs 641d vs 1691d；P =0 .30）相似（图1D）。

图1：A.皮肤毒性作用(CT)与无CT的总生存期(OS)比较。B.单纯白癜风、瘙痒和其他CT的OS比较。C.无CT、早期CT和晚期CT的OS比较。D.比较全身类固醇、局部类固醇和无类固醇的OS。

非

小细胞肺癌

较早的研究，虽然也描述了接受免疫治疗（nivolumab，O药）的晚期非小细胞肺癌患者，irAE与更好的预后之间的关联，但并未按潜在的预测因素进行分层。

Kazutaka Hosoya等人随后研究了两个独立队列，包括一个前瞻性单中心队列[UMIN 000021560,于2016年1月至2018年3月二线使用nivolumab治疗的晚期NSCLC患者]，及回顾性多中心队列[UMIN 000032470, 来自日本的11多中心，在2017年2月至2018年1月期间，接受Pembrolizumab（K药）作为一线治疗的PD-L1 TPS≥50％的晚期NSCLC患者]，以评估NSCLC患者的irAEs与临床结局之间的关联，并研究可以更好地预测临床结果的irAEs的时间和类型。

在单中心队列中，前瞻性评估了在nivolumab治疗开始后2或6周内发生的临床结局与irAE之间的关联，以确定较早或较晚的irAE与临床结局之间的相关性。

而回顾性多中心队列则评估了早期irAE(定义为开始使用pembrolizumab的3周内)与临床结局之间的相关性。常见的irAEs包括皮疹，发热和腹泻。

在前瞻性队列（n = 76）中，2周内经历irAE的患者的中位PFS显著长于非2周内出现irAE的患者（5.0m vs 2.0m，P = .046），且较早（2周内）的irAEs的关联性强于较晚（6周内）的irAE。

PFS的Kaplan-Meier曲线显示在图2 1B-D（在2周内经历irAEs）和补充图3 S1B-D（在6周内经历irAEs）中，表2和表3分别总结了其肿瘤响应。

可以看到，皮疹与更好的临床结局相关，其中包括更长的PFS（5.0m vs 2.0m，2周内出现皮疹；4.0m vs 2.0m，6周内出现皮疹），而发热及腹泻并没有观察到与更好的临床结局具有显著相关性。

▼ 图2：2周内出现irAE的PFS比较

▼ 图3：6周内出现irAE的PFS比较

▼ 表2：使用Nivo 2周内出现irAE与肿瘤响应之间的关联

（前瞻性单中心队列）

肿瘤响应/症状	有irAEs (n=36)	无irAEs (n=38)	P值
ORR, n (%)	14 (39)	5 (13)	0.01*
DCR, n (%)	21 (58)	13 (34)	0.04*
肿瘤响应/症状	有皮疹 (n=23)	无皮疹 (n=51)	P值
ORR, n (%)	10 (43)	9 (18)	<0.01*
DCR, n (%)	14 (61)	20 (39)	0.08
肿瘤响应/症状	有发热 (n=11)	无发热 (n=63)	P值
ORR, n (%)	5 (45)	14 (22)	0.10
DCR, n (%)	8 (73)	26 (41)	0.05
肿瘤响应/症状	有腹泻 (n=6)	无腹泻 (n=68)	P值
ORR, n (%)	2 (33)	17 (25)	0.65
DCR, n (%)	4 (66)	30 (44)	0.29

*p<0.05 DCR = disease control rate, ORR = objectiveresponse rate, irAE = immune-related adverse event.

▼ 表3：使用Nivo 6周内出现irAE与肿瘤响应之间的关联

（前瞻性单中心队列）

肿瘤响应/症状	有irAEs (n=43)	无irAEs (n=31)	P值
ORR, n (%)	15 (35)	4 (13)	0.03*
DCR, n (%)	25 (58)	9 (29)	0.01*
肿瘤响应/症状	有皮疹 (n=27)	无皮疹 (n=47)	P值
ORR, n (%)	10 (37)	9 (19)	0.09
DCR, n (%)	16 (59)	18 (38)	0.08
肿瘤响应/症状	有发热 (n=12)	无发热 (n=62)	P值
ORR, n (%)	5 (42)	14 (23)	0.17
DCR, n (%)	8 (67)	26 (42)	0.12
肿瘤响应/症状	有腹泻 (n=11)	无腹泻 (n=63)	P值
ORR, n (%)	3 (27)	16 (25)	0.90
DCR, n (%)	7 (64)	27 (43)	0.20

在回顾性队列中（n = 148），早期irAEs患者（3周内）的中位PFS明显比没有早期irAEs患者更长（未达到 vs 6.9m，P = .04），ORR和DCR也显著高于无早期irAE的患者（分别为77％ vs 44％，p<0.01和92％ vs 69％，p <.01）。

进一步分析还显示，早期皮疹与更长的PFS相关（未达到vs 6.7m，p = .03），且早期皮疹也与较高的ORR和DCR相关。而发热和腹泻与更好的临床结果同样没有显著相关性（图4显示了PFS的Kaplan-Meier曲线，表4中总结了肿瘤的反应。）

▼ 图4：回顾性队列--早期出现irAE的PFS比较

▼ 表4：特定的早期irAE的存在与肿瘤反应之间的关联（回顾性多中心队列）

肿瘤响应/症状	有早期irAEs (n=39)	无早期irAEs (n=106)	P值
ORR, n (%)	30 (77)	47 (44)	＜0.01*
DCR, n (%)	36 (92)	73(69)	＜0.01*
肿瘤响应/症状	有早期皮疹 (n=15)	无早期皮疹 (n=130)	P值
ORR, n (%)	12 (80)	65 (50)	0.03*
DCR, n (%)	13 (87)	96 (74)	0.28
肿瘤响应/症状	有早期发热 (n=14)	无早期发热 (n=131)	P值
ORR, n (%)	10 (71)	67(51)	0.17
DCR, n (%)	14 (100)	95 (73)	0.02*
肿瘤响应/症状	有腹泻 (n=3)	无腹泻 (n=142)	P值
ORR, n (%)	3 (100)	74(52)	0.10
DCR, n (%)	3 (100)	106 (75)	0.31

结

语

此前已有多项回顾性研究描述了不同癌种免疫治疗irAEs与预后的关系，包括非小细胞肺癌，恶性黑色素瘤，肾细胞癌或胃癌等，大多提示irAEs的发生于预后良好具有显著相关性，其中皮疹与预后的关系在多个队列中都较为一致。未来，根据癌种和特定irAE进行更细致的研究，是值得期待的！

参考文献

1. Teulings HE, Limpens J, Jansen SN, et al. Vitiligo-like depigmentationin patients with stage III-IV melanoma receiving immunotherapy and itsassociation with survival: a systematic review and meta-analysis. JClin Oncol. 2015;33(7):773-781.

2. Quach HT, Dewan AK, Davis EJ, et al. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Cutaneous Toxic Effects With Outcomes inPatients With Advanced Melanoma. JAMA Oncol. 2019;5(6):906-908.

3. Rogado J, Sánchez-Torres JM, Romero-Laorden N, et al.Immune-related adverse events predict the therapeutic efficacy of anti-PD-1antibodies in cancer patients. Eur J Cancer. 2019;109:21-27.