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三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展

NO.4

2021-10-27   来源 : VIP说

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三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌,占所有乳腺癌患者的15%-20%,这类乳腺癌的恶性程度高、肿瘤侵袭性强、预后较差。转移性TNBC(mTNBC)的治疗通常以化疗为主,但患者的平均总生存期(OS)仅为12至18个月,生存获益有限,治疗策略急需改进。

多种实体瘤的临床研究均证实免疫治疗可有效延长患者生存,这种治疗方式也有望为TNBC患者提供更多的治疗选择。在肿瘤的免疫治疗中,以免疫检查点抑制剂(ICIs)的研究最为成熟,ICIs可阻断免疫抑制受体,改善肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的细胞毒性和增殖能力。当前最广泛使用的ICIs包括PD-1及其配体PD-L1的抑制剂、以及CTLA-4抑制剂。

与其他亚型的乳腺癌相比,TNBC的一些特征可能使其对免疫治疗的响应更佳。首先,已有研究显示高肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平的患者经ICIs治疗的预后更好,而TNBC患者有更多的TILs。其次,TNBC患者肿瘤和免疫细胞上 PD-L1高表达,这为ICIs提供了直接的作用靶点,与抗PD-1治疗的疗效息息相关。此外,TNBC具有更多的非同义突变,以此产生肿瘤特异性新抗原,从而激活新抗原特异性T细胞的抗肿瘤免疫应答。

基于上述理论基础,Tanya E. Keenan等在J Natl Compr Canc Netw杂志(IF= 9.316)发表了一篇题为“Role of Immunotherapy inTriple-Negative Breast Cancer”的综述,梳理了当前ICIs及其他新型免疫制剂治疗TNBC的相关临床研究(图1)。


▼ 图1.三阴性乳腺癌的免疫治疗及联合药物


1
ICI 单药治疗

尽管TNBC对ICIs的治疗响应高于激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌,但单药ICIs的疗效仍然差强人意。不同研究纳入的TNBC患者既往治疗和PD-L1表达情况不同,经单药ICIs治疗的缓解率约在5%到23%之间。

KEYNOTE-012Ib期研究中,帕博利珠单抗一线或后线治疗32例PD-L1阳性mTNBC的ORR为18.5%。而进一步扩大样本量的II期研究却显示,对于CPS≥1的患者,接受帕博利珠单抗二线及以上治疗的ORR仅为5.7% (KEYNOTE-086A),而一线治疗的ORR能达到21.4%(KEYNOTE-086B),提示一线治疗阶段就使用免疫治疗或许可以取得更好的疗效。KEYNOTE-119 III期研究纳入了既往接受过1-2线治疗的mTNBC患者,与化疗相比,单药帕博利珠单抗治疗并不能显著提升ORR,OS和PFS。

PD-L1抑制剂单药治疗mTNBC的效果同样不佳。JAVELIN Ib 期研究中,58例患者接受Avelumab单药二线或后线治疗的ORR仅为5.2%。此外,阿替利珠单抗后线治疗mTNBC的研究中,即使是PD-L1阳性的患者,ORR 也仅有 10% ,PD-L1阴性亚组并未观察到疾病缓解。(表1)



2
免疫合化疗治疗晚期乳腺癌

与单药ICIs相比,PD-1/L1抑制剂联合化疗的治疗策略对于mTNBC更具优势。帕博利珠单抗联用抗微管抑制剂艾瑞布林治疗mTNBC的ORR可达26.4% 。白蛋白紫杉醇联用阿替利珠单抗的研究结果更为惊艳,患者ORR高达39.4%,中位PFS达到9.1个月。

在此基础上,IMpassion130 III期研究也进一步验证了该联合方案的有效性。经白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗后,PD-L1阳性患者的PFS比化疗组延长了2.5个月,OS延长7个月。正是基于该研究的结果,FDA和欧盟批准了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性mTNBC的治疗,这也是首个获批的TNBC免疫治疗方案。

第二项获批的TNBC免疫治疗方案为帕博利珠单抗联合化疗(白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂)。之所以被FDA加速批准,正是基于KEYNOTE-355 III期临床试验的结果:帕博利珠单抗联合化疗(白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂)一线治疗PD-L1阳性(CPS≥10)的TNBC,可使疾病进展和死亡风险降低35%,中位PFS延长近4个月。(表2)
 

3
免疫联合化疗治疗早期TNBC

ICIs联合化疗也针对早期TNBC的治疗进行了探索。I-SPY 2研究表明,在紫杉醇序贯AC的基础上联用帕博利珠单抗新辅助治疗,患者的pCR率可提升近三倍(60% vs 22%),如此显著的疗效可能与蒽环类药物提高瘤内免疫效应分子、促进抗原呈递及处理的免疫刺激作用相关。

然而,GeparNuevo研究中,度伐利尤单抗联合白蛋白紫杉醇序贯EC的方案却未能改善患者的病理缓解情况。另外,KEYNOTE-522研究结果显示,帕博利珠单抗免疫治疗组比化疗组的pCR率提高了13.6%,18个月EFS率提高6%,但该研究中淋巴结阴性患者获益较少,这种五药联合方案的可行性有待进一步的随访数据验证,并需要与远期免疫相关毒性进行权衡。

近来,针对早期高危或局晚期TNBC新辅助治疗的 NeoTRIPaPDL1研究中,阿替利珠单抗组与对照组的pCR率并无显著差异。(表3)


 
4
免疫治疗联合靶向治疗

为了克服mTNBC对PD-1/L1抑制剂的原发耐药,一些研究也尝试了免疫联合靶向治疗的策略。

临床前研究表明,PARP抑制剂可以提高BRCA缺陷TNBC模型的细胞质DNA并激活STING蛋白,从而促进I型干扰素和T细胞瘤内浸润。人乳腺癌的转化研究也表明,BRCA1/2突变与免疫浸润、T细胞介导的细胞溶解等呈负相关。

TOPACIO研究考察了PARP 抑制剂尼拉帕利联用帕博利珠单抗治疗BRCA突变进展或转移性TNBC的疗效和安全性,患者的ORR为47%,中位PFS为8.3个月。与既往尼拉帕利单药治疗TNBC的研究(OlympiAD研究和EMBRACA 研究)数据相比,ORR偏低(55% 和 62%),而PFS却略高一些(5.5 和5.8个月)。

类似地,MEDIOLA研究中奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗mTNBC的结果也与奥拉帕利单药临床研究的数据接近。由于以上两个研究中联合治疗组与PARP抑制剂单药尚无头对头的比较,免疫治疗联合PARP抑制剂对mTNBC 的疗效仍有待进一步探索。

AKT抑制剂是另一类被用于ICIs联合治疗的重要靶向药物。免疫治疗耐药与抑癌基因PTEN的缺失相关,而PTEN是AKT的负调节因子,抑制AKT可以增加记忆型肿瘤特异性淋巴细胞的扩增。紫杉烷类药物联合AKT抑制剂ipatasertib和阿替利珠单抗的Ib期研究初步数据显示,26例患者的ORR为73%,疾病缓解不受PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态和PD-L1表达的影响。

此外,MEK抑制剂与ICIs的联合疗法也引起了广泛关注。临床前研究表明,抑制MEK可上调PD-L1和主要组织相容性复合物的表达,并增强对PD-1/L1抑制的抗肿瘤免疫应答。COLET II期研究探索了紫杉烷类药物联合MEK抑制剂考比替尼和阿替利珠单抗对于初治TNBC患者的疗效和安全性,紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组的ORR分别为34.4%和29.0%,中位PFS分别为3.8和7.0个月



5
新型免疫制剂

目前,针对TNBC未满足的临床需求,一些新型的免疫制剂也在临床开发中。
Bempegaldesleukin(NKTR-214)是一种IL-2通路激动剂。它可以优先激活IL-2b受体,使效应T细胞扩增超过调节性T细胞。NKTR-214联合纳武利尤单抗治疗TNBC的ORR为13.2%,且患者的疾病缓解与PD-L1状态无关。

CAR-T 是一种靶向肿瘤抗原的新型疗法,近年来也被尝试用于乳腺癌的治疗。选择这种治疗方式时,需要防止危及生命的不良反应发生。一项研究纳入了6例瘤内注射mRNA-转染c-MET CAR T 细胞的转移性乳腺癌患者,并未发现一级以上的CAR T细胞相关不良反应。


6
免疫治疗的biomarker

为了筛选最有可能从单药ICIs治疗获益的患者,并开发克服ICIs耐药的联合疗法,寻找预测TNBC免疫治疗疗效的biomarker至关重要。目前已确证的biomarker仅有两项:错配修复缺陷和免疫细胞PD-L1表达。除此之外,TNBC免疫治疗潜在的biomarker还包括高肿瘤突变负荷(TMB)、TILs和免疫浸润的转录特征。

7
总结与展望

尽管已经有免疫治疗药物在TNBC领域获批,但目前仍有许多亟待解决的临床问题。例如PD-L1阴性或既往接受过PD-1/L1治疗的TNBC患者该选择何种治疗方式、如何有效减少免疫相关的毒副作用等等。


除了本文中介绍的免疫单药、免疫联合治疗、新型免疫制剂的相关研究外,目前也有许多新的治疗策略正在探索当中,包括ICIs抑制剂联合化疗或靶向药物,Toll样受体9(TLR9)激动剂、乳腺癌疫苗、新抗原疫苗等新型免疫制剂的联合策略(表6)。相信随着这些研究结果的不断涌现,免疫治疗会给TNBC患者提供更为安全有效的治疗选择。


参考文献

1.Keenan TE, Tolaney SM.Role of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw.2020 Apr;18(4):479-489.

2.Cortes J, et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previouslyuntreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breastcancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.

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医微客_599

2023-06-09 10:42

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