免疫检查点抑制剂(ICIs)大大改善了多种恶性肿瘤的临床结果，并越来越多地用于早期疾病治疗。相当一部分患者得到了持久的疗效反应，甚至可以治愈肿瘤。近年来，随着适应症的增加，暴露于ICIs的患者数量持续增长。ICIs的使用与潜在的严重、甚至致命的免疫相关不良事件(irAEs)有关。经过积极治疗处理后，大多irAE是可逆的。目前指南只推荐对于严重的irAE，ICIs永久停药。所以在很多情况下，发生irAE后仍然需要使用ICI再次治疗，对于这一部分患者，ICIs的使用安全性数据仍然有限。
2020年4月发表在《JAMA oncology》上的文章研究了癌症患者再次接受ICI治疗后导致停止ICI治疗的同一irAE的复发率，并探讨与此类复发相关的临床特征。
这项观察性、横断面、药物警戒队列研究检索了来自世界卫生组织数据库VigiBase的个案安全性报告，该数据库包含来自130多个国家的病例报告。研究纳入了所有与再跳战ICI治疗相关的irAE病例。ICI药物为抗PD-1抗体(nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab)、抗PD-L1抗体(atezolizumab、avelumab和durvalumab)和CTLA-4抗体(ipilimumab、tremelimumab)。并将ICI方案分为抗PD-1/抗PD-L1单药治疗、抗CTLA-4单药治疗以及抗PD-1/抗PD-L1与抗CTLA-4联合治疗。
免疫治疗相关不良反应(irAE): 在VigiBase中记录的20471248例安全性事件中，有24 079例(0.1%)为至少与一种ICI使用相关的irAE。首次irAE发病的中位时间(IQR)从心肌炎28(16-65)天到糖尿病112(40-216)天。在上报的irAE中，大多数的irAE被认为是严重的(20190/23578，85.6%)，11.4%是致命的。
在24079个irAEs中，6123(25.4%)与ICI再挑战相关。对于最初接受联合治疗的患者(n = 972[15.9%])，再次接受抗PD-1或抗PD-L1单药治疗(n = 504[51.9%])，抗CTLA-4单药治疗52例[5.3%]，联合治疗416例[42.8%])。接受ICI再挑战治疗的较多的为头颈部肿瘤患者 (132[2.4%]vs284例[1.9%])、肾癌患者(538[10.0%]vs 849[5.6%])和泌尿道肿瘤患者(208[3.9%]vs 334[2.2%])，再挑战治疗接受较少的瘤种为妇瘤患者（47[0.9%]vs245[1.6%]),肺癌患者(2099 [38.9%]vs6356[41.9%]),和前列腺癌患者(8 [0.1%]vs 93[0.6%])。此外，内分泌系统irAE发生后接受ICI再挑战的患者较多( 肾上腺：374例 [6.1%] vs 815 例[4.5%]糖尿病：245 [4.0%] vs 511 [2.8%],甲状腺：779 [12.7%] vs 1977 [11.0%])。肺炎发生后再次使用ICI的情况较少(1288 [21.0%]vs 4001 [22.3%])。文献中与高死亡率相关的irAEs(即，心肌炎和神经系统irAEs)ICI再挑战比例与不再使用ICI的情况在研究中是相似的(心肌炎: 102 [1.7%]vs345 [1.9%];神经系统: 424 [6.9%]vs1243例[6.9%]。每一种初始irAE的中位发生时间(IQR)在再挑战和非再挑战患者中是相似的。至少一种ICI使用发生irAE后的在挑战与非再挑战情况
抗pd -1/抗pd-L1单药治疗发生irAE后更多会再次使ICI(4360[71.2%]vs12303[68.5%])和联合治疗(972 [15.9%] vs2345 [13.1%] )对比CTLA-4单药使用（791 [12.9%] vs3290 [18.3%])发生irAE后更多会再次使用ICI治疗。ICI再挑战患者的严重irAE出现更多但死亡率更低。ICI再挑战发生irAE的比例情况：在6123例与ICI再挑战相关的irAE中有452例（7.4%）是记录了复发状态的，比如是否是相同反应的复发，这种irAE被成为有信息的再跳战（informative rechallenge）在这些有信息的再跳战病例中，130 (28.8%; 95%CI, 24.8-33.1)为初始发生的irAE的复发。下图给出了不同器官发生irAE后再挑战治疗的同种irAE复发率。3例心肌炎患者中0例复发，19例神经系统irAE患者中3例复发。1例初始irAE为血管炎的患者，再挑战治疗后复发。抗PD-1/PD-L1单抗治疗irAE恢复后复发率为28.6%，抗CTLA-4单抗发生irAE控制后复发率为47.4%，联合治疗时复发率为43.5%。在所有有信息的再挑战病例中，与初始irAE不同的irAE病例有20例（4.4%），在这20例中有10例为肠炎。
再挑战病例中irAE复发患者的特征：下图给出了与有信息的再挑战后irAE复发相关的因素。在单因素分析中，年龄、性别和ICI治疗方案与复发无关。在再挑战中，结肠炎与较高的复发率相关(reporting OR，1.77; 95%CI：1.14 -2.75; P = 0.01)，而与其他症状相比，肾上腺症状的复发率较低(reporting OR, 0.33; 95%CI：0.13-0.86; P = 0.03)。在多变量分析中,在调整了年龄、性别、ICI方案, 后续状态, 和irAE类型,下面的变量是与更高复发率相关的:抗CTLA-4单抗(reporting OR 3.5; 95%CI：1.05 - 11.64; P =0 .04), 年龄, 结肠炎(reporting OR 2.99; 95%CI,1.6 - 5.59; P=0.03)、肝炎(reporting OR, 3.38; 95%CI,1.31 - 8.74; P = .01)和肺炎(reporting OR，2.26; 95%CI,1.18 -4.32; P = 0. 01).除了初始肺炎外，复发性和非复发性irAE发生的中位时间(IQR)是相似的，肺炎初始irAE和复发的时间是88[58-178]天vs 44[20-90]天。按照不同的ICI给药方案做亚组分析: 我们收集了60个联合治疗方案有信息的irAE发生停药后再挑战案例，其中29例(48.3%)后续使用为抗PD-1/抗PD - L1单药治疗，7例(11.7%)为抗 CTLA-4单药治疗，24例(40.0%)为同样的联合治疗。联合治疗后肺炎复发的病例占85.7%(4 / 4的患者在再次使用联合治疗后发病，2 / 3的患者在再次使用抗PD-1后发病)。
这项队列研究发现在irAE停药的患者，如使用同样的ICI再挑战治疗，同样irAE的发生率为28.8%，4.4%的患者出现了新的irAE。与其他irAE相比，再挑战治疗后结肠炎、肝炎和肺炎的复发率较高，而肾上腺irAE问题的复发率较低。后者可能与激素替代治疗和疾病本身的可逆性有关。在亚组分析中，可以看到不同的ICI，不同的irAE的复发情况不同。联合治疗后，肺炎的复发率最高；并且后果更加严重的初始irAE，比如心肌炎和神经系统的irAE，其再挑战的复发率并不会高于其他类型：心肌炎复发为0/3，神经系统irAE的复发为3/9。已有多项随机临床研究证实：发生irAE而中断ICI治疗的患者，停药后疗效良好。同时，虽然还需要长期的观察评估印证，但那些表现出持续疾病稳定和疗效反应的患者不需要ICI再挑战做维持治疗。而对于停药后出现进展的患者，接受ICI再挑战治疗，或许是有益的。对于irAE停药后是否再次启动ICI治疗，需要因患者的不同情况而定，并适当观察和使用标准化的治疗方案去发现和治疗再次出现的irAE。
参考文献
1.JAMA Oncol . 2020 Jun 1;6(6):865-871.
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