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免疫相关不良反应的个性化治疗探索

不良反应

2021-11-03 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂通过解除免疫抑制恢复免疫系统的抗肿瘤免疫监视功能，但往往会出现免疫相关的不良反应（irAEs）。指南中推荐的irAEs治疗主要参照原发自身免疫疾病的治疗策略，并未对影响脏器、组织的免疫组织病理学加以考虑。

目前irAEs的治疗存在一些潜在的缺点，如罕见却致命的感染、与irAEs叠加的药物毒性。为了更好的应对irAEs，需从免疫组织病理学角度剖析细胞、分子层面的异同，探索irAEs的个性化治疗。

irAEs的免疫组织病理学机制

ICIs破坏免疫耐受机制，促进自身免疫的进展：ICIs可破坏免疫耐受机制，增强已存在的自身免疫疾病进展。ICIs治疗中，淋巴细胞可分化为自身反应性T细胞和B细胞。自身反应性T细胞和B细胞可导致致病性的自身抗体形成。

肿瘤细胞释放宿主抗原，发生抗原交叉呈递，引发自身免疫反应：当分布在肿瘤内外的非转化组织被针对肿瘤的适应性和先天性免疫细胞破坏时，自身抗原可能会被释放，促进抗原递呈并导致自身免疫。

免疫细胞释放炎性因子介导组织免疫损伤：如肠炎。

ICIs的脱靶效应：如CTLA-4表达于下丘脑和脑垂体组织，CTLA-4抑制剂会诱发垂体炎。

微生物对irAEs的调节作用：丰富的微生物种类能够防御或者诱导irAEs，影响免疫谱系的分化方向：如促炎细胞亚型、调节细胞亚型，也会影响促炎因子或抗炎因子的释放，ICIs的治疗会增加促炎因子的作用。

▼ 图1

常见irAEs的免疫组织病理学特点

常见irAEs可发生在：皮肤、胃肠、肺、肝脏、肾脏、心脏、肌肉骨骼系统、中枢神经系统，具体的免疫组织病理学如下：

（1）皮肤：丰富的淋巴细胞浸润（斑丘疹）、混合性的免疫浸润（苔癣样/牛皮癣样病变）、抗体调节型（大泡性皮炎）。

（2）胃肠：丰富的淋巴细胞浸润（CTLA-4抑制剂以CD4+ T细胞为主，PD-1抑制剂

以CD8+ T细胞为主）、显微镜结肠炎、胶原性结肠炎、混合性的免疫浸润。

（3）肺：混合性的免疫浸润（CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、粒细胞）。

（4）肝脏：混合性的免疫浸润（CD8+ T细胞为主）。

（5）肾脏：丰富的淋巴细胞浸润（肾小管间质性肾炎）、混合性的免疫浸润、寡免疫、抗体调节型、补体调节型。

（6）心脏：混合性的免疫浸润（淋巴组织细胞、巨噬细胞为主）。

（7）肌肉骨骼系统：丰富的淋巴细胞浸润、无菌性炎症、抗体调节型（如AChR抗体）、补体调节型。

（8）中枢神经系统：丰富的淋巴细胞浸润、无菌性炎症、抗体调节型（如抗HU抗体脑炎）。

▼ 图2

依据免疫组织病理学选择的irAEs治疗策略

目前推荐皮质类固醇作为绝大多数irAEs的一线用药选择，但对于二线治疗依然推荐的是较为宽泛的靶向T细胞、B细胞、细胞因子和自身抗体的药物，缺乏依据免疫组织病理学进行的分层治疗选择。

不同的免疫病理学机制可导致不同的irAEs，同样，不同irAEs的免疫组织病理学机制不同。

如果irAEs级别≥3级或者影响重要的脏器，如心脏、肺、肝脏、结肠、神经肌肉系统，推荐进行免疫组织病理学检测以获得更多的疾病信息。至少，也应该对受影响的脏器进行活检，为后续靶向治疗提供初步指导信息。

如果可能的话，尽可能对免疫致病机制进行更详细的研究，如病变器官的免疫组化、外周血的流式细胞术、自身抗体的测定、评估外周血细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF和IL-17)。这些检测结果能够指导我们在选择最佳的靶向治疗时做出更精准的治疗决策。

靶向适应性免疫反应

T细胞：绝大多数irAEs的免疫发病机制与T细胞相关，靶向T细胞的治疗策略主要是抑制T细胞功能或T细胞耗竭。皮质类固醇主要通过抑制T细胞功能和活力而治疗irAEs，如果irAEs对皮质类固醇无响应，可推荐使用麦考酚酯。麦考酚酯通过耗竭T细胞和B细胞中的鸟嘌呤核苷酸抑制细胞增殖，因此可以抑制免疫应答和抗体产生。

此外，钙调磷酸酶、甲氨蝶呤也能够一定程度的抑制T细胞功能。T细胞利用整合素可以从循环系统至外周组织，因此靶向整合素也是一种治疗思路。Vedolizumab 和Natalizumab是靶向整合素的单抗，已有案例使用单抗成功治疗皮质类固醇耐受的免疫相关结肠炎和脑炎。

管理严重的或危及生命的irAEs时，可以使用使T细胞耗竭的抗胸腺球蛋白（ATG）和Alemtuzumab。Alemtuzumab是靶向CD52（表达于成熟的淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤性细胞）的单抗，可以耗竭淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤性细胞。Abatacept是CTLA-4融合蛋白，可诱发T细胞的功能丧失，既往报道使用该药物可影响ICIs疗效，因此要谨慎使用，除非患者出现危机生命的毒性反应。

回顾性研究发现，NSCLC患者如果在开始ICIs治疗前接受≥10 mg/天的强的松，会导致较差的预后。如果在开始ICIs治疗前的30天内接受≥10 mg/天的强的松，同样会导致较差的预后。

B细胞和自身抗原：CTLA-4和PD-1在B细胞的激活、增殖和调节功能中发挥着重要的作用。成熟B细胞在肿瘤微环境中对肿瘤的免疫监视作用也日益被人们所认识。肿瘤微环境中，存在于三级淋巴结构的B细胞与良好的ICIs响应相关。

IrAEs中，B细胞的致病机理研究的相对较少。利妥昔单抗，靶向CD20的单抗，可以有效治疗血液学的irAEs，及由于产生自身抗体而发生的irAES，如重症肌无力、Sjögren 综合征。

ICIs治疗中，B细胞发挥着抗肿瘤反应驱动者的角色，因此利妥昔单抗的长期使用应谨慎对待。其他可以耗竭致病性自身抗原的治疗，包括血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。血浆置换可以用在重症肌无力-肌炎-心肌炎并发症的治疗中。

IVIG可失活自体反应性T细胞、调节细胞因子的产生、下调B细胞活性及自身抗原的产生、干扰补体激活，并可中和致病性自身抗原。尽管IVIG能够有效管理部分irAEs，但IVIG的常见的副作用如皮疹，罕见的副作用(<1%的患者)如急性肾损伤和血栓栓塞事件，可能与新的irAEs混淆。

靶向先天免疫反应

先天淋巴细胞：尽管研究发现ICIs可调节先天淋巴细胞，ICIs对先天免疫应答仍了解甚少。嗜酸性粒细胞、先天淋巴细胞可能是irAEs的预测因素。帕博利珠单抗治疗黑瘤患者，出现嗜酸粒细胞增多症，通过mTOR通路抑制剂雷帕霉素的治疗，irAEs得到有效管理。研究发现，mTOR通路在嗜酸性粒细胞分化中发挥关键作用，因此推测mTOR通路抑制剂可靶向治疗嗜酸性粒细胞增多引起的自身免疫性疾病。

宿主微生物群

靶向细胞因子

TNF：过去20年中，先后有5种TNF抑制剂获批，均可有效抑制多种自身免疫疾病（如类风湿性关节炎、脊柱关节炎、银屑病、葡萄膜炎、炎症性肠病）。回顾性分析发现，抗TNF抗体利妥昔单抗能够有效的治疗皮质类固醇耐受的炎症性肠病。

目前尝试使用英夫利昔单抗作为严重性免疫相关性结肠炎患者的一线治疗，甚至作为以前在经ICIs治疗后出现免疫相关性结肠炎患者的预防措施。TNF表达的增加可作为irAEs发生的潜在标志物，但是TNF抑制剂治疗免疫相关肠炎的有效性仍需在其他irAEs中进一步验证。

43例发展为免疫相关肺炎的患者，5例患者接受利妥昔单抗治疗，并未得到有效治疗。利妥昔单抗治疗irAEs时1至2次的剂量基本可以达到治疗效果，不需要维持，其治疗的副作用（如抗抗体的生成、耐药性、激活结核病、增加淋巴瘤的发病风险）不需太过担心。

IL-6：多种靶向IL-6的单抗治疗自身免疫性疾病，如Tocilizumab治疗类风湿关节炎和巨细胞动脉炎、Siltuximab治疗淋巴结增生症。ICIs治疗期间，IL-6表达的增加可能与irAEs相关。一项研究中，纳武利尤单抗治疗后87例患者出现irAEs，34例患者接受Siltuximab，27例患者临床获益。由于类风湿关节炎患者使用Tocilizumab治疗后发生胃肠道穿孔、中性粒细胞减少和血小板减少，如若irAEs为胃肠或血液相关，需谨慎使用。

Tocilizumab能够有效治疗原发性自身免疫性肝病，那么从免疫组织病理学分析，Tocilizumab或许能够有效治疗irAEs相关肝炎。

IL-17：IL-17是免疫防御机制中的关键细胞因子，可以介导多种免疫性疾病，如银屑病、脊椎性关节炎，抗IL-17单克隆抗体Secukinumab批准于银屑病。接受伊匹木单抗治疗的黑瘤患者，如果基线和治疗时的IL-17表达比较高，患者易发生胃肠不良反应。案例报道发现，皮肤和肠irAEs可以通过Secukinumab的治疗得到有效控制。

IL-1：IL-1主要参与先天免疫反应，由巨噬细胞和单核细胞分泌，在自身炎症性疾病中发挥重要作用。18例实体瘤患者接受ICIs治疗，12例发生了免疫相关肺炎，12例患者均具有较高的IL-1β表达。黑瘤患者接受ICIs，IL-1的高表达与多种irAEs相关。

因此，免疫相关肺炎耐受皮质类固醇或免疫相关不良反应影响的脏器呈现较丰富的单核细胞或巨噬细胞浸润，可以考虑使用IL-1抑制剂。IL-1受体拮抗剂Anakinra，具有良好的安全性，且起效、缓解时间短，其或可有效治疗irAEs。

IL-12和IL-23：IL-12和IL-23是先天免疫和适应性免疫的关键调节因子，可促进辅助性T细胞调控的适应性免疫应答。目前有靶向IL-12 和IL-23的Ustekinumab、IL-23的Risankizumab获批。相较Ustekinumab，Risankizumab的安全性更高，且可以更加有效的治疗银屑病。尽管IL-12与多种irAEs发生相关，目前尚未见靶向IL-12治疗相关的irAEs。

靶向信号通路

干扰素和JAK-STAT：干扰素主要通过JAK-STAT通路发挥作用。异常的干扰素信号可导致自身免疫性疾病，抑制JAK-STAT信号可有效控制自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病。尽管5个JAK-STAT抑制剂（Ruxolitinib、Baricitinib、Tofacitinib 、Oclacitinib和Upadacitinib）已获批适应症，他们应用于irAEs仍有待深入研究，且JAK2-IFNγ通路是PD-1抑制剂产生响应必不可少的，阻滞该通路会影响ICIs疗效。

mTOR：mTOR通路可调控先天免疫和适应性免疫。mTOR抑制剂雷帕霉素可抑制T细胞增殖，保护器官的移植排斥。使用雷帕霉素联合PD-1治疗，确实可以维持癌症患者的异体移植物的耐受性。雷帕霉素最严重的不良反应是肺炎，因此使用时需避免irAEs为免疫相关肺炎的患者。

▼ 图3

总结

irAEs的治疗尚处于早期阶段，许多临床问题仍待解决。多数的irAEs是自限性的，可以通过皮质类固醇得到有效管理。有些≥3级的irAEs在爆发的情况下，需要长时间的皮质类固醇治疗，有时会超过6个月。

其他的irAEs，如炎症性关节炎会演变成慢性疾病，高达75%的患者停止ICIs治疗后仍会持续24个月左右的炎症反应。心脏、肺、肝脏、结肠、神经肌肉系统的irAEs治疗失败后导致的高死亡率也是不容忽视的。

在所有临床研究中，循证医学证据有限，应该合理、理性的选择靶向治疗药物（图4.）治疗irAEs。绝大多数关于irAEs的报道，甚至是严重的irAEs，大都是临床病例报道，关于阐述免疫发病机制的免疫基础研究较少，导致了如何有效选择治疗的困境。

如果能够对irAEs进行有效的免疫组织病理学的评估，尤其是≥3级的irAEs，对病变脏器进行严格、全面的检测，可以得到irAEs发生的可能的免疫效应通路，进而有效指导irAEs的治疗选择。

伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗黑瘤，2例患者出现免疫相关心肌炎，检测结果显示与T细胞的交叉反应相关，靶向T细胞的Alemtuzumab和Abatacept有效的控制了免疫性心肌炎。分析异体肾移植患者的免疫表型，采用mTOR抑制剂联合ICIs，在不影响肿瘤免疫监视的同时保持异体肾耐受。

irAEs的个性化治疗需要前瞻性临床试验的支持，但开展前瞻性临床试验仍有多种问题，如（1）irAEs的发生相对随机，如果没有有效的标志物，如何入组、观察特定脏器的irAEs；（2）严重irAEs往往伴随高致死率，且发生率较低，需要多学科护理；（3）缺乏研究irAEs的临床前模型，鼠与人的免疫系统差距较大。

总之，IrAEs的临床表现及影响多样且复杂，多学科协作能够提供更优的治疗策略，肿瘤专家、自身免疫性疾病专家、基础研究科学家的有效合作对于irAEs的个性化治疗尤为重要。

▼ 图4

参考文献

1. Khashayar Esfahani, Arielle Elkrief, CassandraCalabrese, Réjean Lapointe, Marie Hudson, Bertrand Routy, Wilson H Miller Jr,Leonard Calabrese. Moving towards personalized treatments of immune-relatedadverse events. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Aug;17(8):504-515. doi:10.1038/s41571-020-0352-8. Epub 2020 Apr 3.

2. Filipe Martins, Michel Obeid. Personalizedtreatment of immune-related adverse events balance is required. Nat Rev ClinOncol. 2020 Aug;17(8):517. doi: 10.1038/s41571-020-0400-4.

3. Kashayar Esfahani, Leonard Calabrese. Reply to'Personalized treatment of immune-related adverse events - balance is required'.Nat Rev Clin Oncol. 2020 Aug;17(8):518. doi: 10.1038/s41571-020-0401-3