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免疫治疗后出现高热？警惕HLH

不良反应

2021-11-03 来源 : VIP说

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随着免疫检查点抑制剂在多个肿瘤的相继获批和临床运用，免疫治疗相关的不良事件（irAEs）也在不断累积。在极少数情况下，免疫治疗可导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的发展，这是一种潜在致命的炎症性疾病，其特征在于组织细胞活化和细胞因子风暴，需要引起临床重视。

本期给各位读者带来一例接受免疫治疗的头颈鳞癌患者出现HLH的案例。

案例背景

患者，男，61岁，口咽鳞状细胞癌，p16+，伴双肺转移。最初接受顺铂和放疗，随后转入临床试验，包含6周的抗血小板治疗（阿司匹林/氯吡格雷），同步帕博丽珠单抗（K药）治疗，随后K药维持治疗。在治疗的前9个月，他表现出对免疫治疗极好的耐受性，病情达到SD（stable disease），并且没有显著的irAEs。

在第14周期的K药治疗4天后，患者出现发热＞39.5℃。

诊断经过

发热最初就诊时，医生开了一个疗程口服抗生素，但患者症状没有改善。随后至肿瘤诊所就诊，被发现有新的全血细胞减少、转氨酶升高以及轻微肝肿大情况，患者随即入院接受甲强龙治疗。入院时的血样与最近的3周前的比较见表1.

▼ 表格1 入院血细胞计数和肝功能检查

感染相关检测（包括急性肝炎panel）为阴性，触珠蛋白正常范围。外周涂片显示全血细胞减少，裂红细胞稀少。腹部CT显示门静脉周围水肿、胆囊壁增厚，与急性肝炎一致，并伴有新发脾肿大。尽管患者进行了甲强龙治疗，但由于进行性全血细胞减少症，患者随后进行了骨髓穿刺进一步检查，显示存在广泛的噬血现象（图1）。

其他相关结果如下：铁蛋白57,934 ng / mL（正常范围22–322 ng / mL），纤维蛋白原134 mg / dL（正常范围231–486 mg / dL），甘油三酸酯285 mg / dL（正常范围<150 mg / dL）），可溶性白介素2受体（sIL-2R）79,600 pg / mL（正常范围<1033 pg / mL）和绝对自然杀伤细胞（NK）亚群2个细胞/μL（正常范围75–599个细胞/μL））。这些结果进一步佐证了免疫治疗诱导的HLH情况。

HLH治疗过程

根据HLH诊疗指南，患者转为地塞米松10 mg / m 2和依托泊苷150 mg / m 2 治疗。

患者在医院的病程因中性粒细胞减少而复杂，不过随着最终计数的改善，在使用地塞米松逐渐减量和门诊依托泊苷输液的情况下，允许其安全出院。如图2所示，铁蛋白被视为治疗反应的标志。

患者在随后门诊的治疗过程中，出现了ESBL（大肠埃希菌）感染的软组织脓肿，这使得他再次入院，并接受脓肿切开引流及抗生素治疗，第4周期的依托泊苷治疗因此相应延迟，第7周的依托泊苷剂量则由于粒细胞减少及血小板减少症也保持不变，除此以外，他完成了一个标准的HLH疗程。

在HLH诊断后3个月进行重新分级扫描时，他已回到木工行业，并恢复了所有丢失的体重（〜11.5公斤），肝功能测试正常化，WBC和血小板计数也有改善。

免疫治疗的恢复及随访

最初的扫描显示肺转移灶稳定，且没有新的脏器转移。在停止免疫治疗的过程中，肿瘤有8个月的无疾病进展。随后出现进行性纵隔淋巴结和坐骨转移灶。

患者接受了骨转移灶的放射治疗，在临床改善后，重新开始使用帕博丽珠单抗。

迄今为止，自免疫治疗重新开始以来，患者已接受了5个周期的帕博丽珠单抗治疗，淋巴结大小间断减少，稳定的肺转移灶，无新发或进行性骨病灶，也没有复发HLH的临床证据。

讨论

HLH是一种罕见但危及生命的血液病，其特征在于免疫细胞激活异常，促炎性细胞因子释放和多器官功能障碍。在文献回顾中，讨论免疫疗法诱发的HLH的病例也在其他多种恶性肿瘤中被报道过，包括肺鳞状细胞癌，尿道上皮癌，胸腺癌，默克尔细胞癌，乳腺癌和黑素瘤等。

开始免疫治疗到诱发HLH的时间范围较广，从一个月（接受帕博丽珠单抗、纳武单抗或伊匹单抗与纳武单抗联合治疗）到超过一年（1例帕博丽珠单抗治疗患者）不等。

有趣的是，一些病例报告讨论了由于HLH并发症而需要重症监护病房的患者，他们不仅可以通过类固醇激素恢复，而且还证明了肿瘤的进一步消退。此前有些研究表明，检查点抑制剂的抗肿瘤效果可能与副作用的严重程度相关。

但目前尚不清楚与免疫疗法有关的HLH发生的具体危险因素。

针对免疫检查点抑制剂的副作用的治疗数据还尚待积累，成人继发性HLH治疗的数据也较为缺乏。大多数推荐来自于儿童原发性HLH的专家意见和HLH-94 / HLH-2004方案。

这些方案概述了包括地塞米松，依托泊苷，环孢菌素A和IVIG在内的多药治疗方案。与强的松相比，地塞米松是首选的HLH皮质类固醇激素，因为其CNS的渗透性增加，半衰期也更长。依托泊苷是一种拓扑异构酶抑制剂，被认为可以诱导病理激活的T细胞选择性凋亡，同时降低促炎性细胞因子水平。

有趣的是，少数报道中提到，免疫诱导的HLH，存在一些患者单独用类固醇即可改善病情，并不需要依托泊苷。

随着免疫疗法的应用不断扩展，将会有更多的患者遭受非常罕见的副作用，例如免疫疗法引起的HLH。鉴于免疫疗法引起的HLH病例报告的数量不断增加，以及缺乏有关HLH最佳治疗的数据，临床对接受免疫治疗患者潜在发展HLH的情况需提高认识，出现高热患者要注意排查是否为HLH，其相关治疗标准也值得进一步研究。

参考文献

1. Kalmuk J, Puchalla J, Feng G, Giri A, Kaczmar J. Pembrolizumab-inducedHemophagocytic Lymphohistiocytosis: an immunotherapeutic challenge. CancersHead Neck. 2020;5:3.