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晚期肝癌药物治疗的昨天、今天和明天

NO.3

2022-02-21 来源 : 药怪站住

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昨日梦回喜马拉雅（HIMALAYA研究），多少被这个研究感动，虽然从结果上看它可能无法超越现在的黄金组合“A＋T“。

但这个组合还是有很多优势的，最简单来说，患者未来可能多一种治疗选择。在这之前，以有限的知识回顾晚期肝癌药物进化历程。

肝癌疾病负担

2020年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者约为90w例，死亡83w例，HCC是其中最主要的类型，占比75%-85%。

难过的是，很多HCC患者初诊即是晚期，意味着治疗选择有限，如果仅给予支持治疗，中位生存期不超过1年。

肝癌药物治疗现状

直到2007年-索拉非尼的获批出道，才让晚期HCC患者第一次拥有了有效的系统治疗药物。无可置疑，索拉非尼对晚期肝癌药物治疗来说，是有划时代意义的，是科学的飞跃…之后10年（2007-2016），晚期肝癌药物研发探索再次陷入泥潭，积尸遍野（失败的candidate，失败的临床试验前赴后继）。

直到近年，得益于TKI和免疫检查点抑制剂的蓬勃，治疗格局发生了翻天覆地的变化。更是基于Imbrave-150的成功，“A＋T“再次让晚期肝癌药物治疗”站起来了“，原来被内科老师打入”冷宫“的人群再次受宠，因为过去实在没有太多药物治疗的选择。

近年FDA获批的晚期肝癌药物

靶向药

1. 索拉非尼：口服小分子，多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，PDGFR，Raf-MEK-ERK通路。

SHARP关键临床研究显示，索拉非尼相比安慰剂，显著延长中位OS（10.7 vs 7.9，HR=0.69，p＜0.0001），症状中位进展时间两组相似（4.1 vs 4.9，HR=1.08，p＜0.77），显著延长中位影像学进展时间（5.5 vs 2.8， p＜0.001），拥有更高的DCR（43% vs32%， p=0.002）。

基于此，2007年FDA获批晚期肝癌一线治疗适应症。

2. 仑伐替尼：口服小分子，多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα，KIT，RET。

REFLECT关键临床研究显示，仑伐替尼在中位OS上非劣于索拉非尼（13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI,0.79-1.06）,其它次要终点结果都优于索拉非尼，显著延长中位PFS（7.3 vs 3.6，HR=0.65，p＜0.0001），显著延长中位至进展时间（mTTP）（7.4 vs 3.7，HR=0.61，p＜0.0001）,客观缓解率ORR更高（18.8% vs 6.5%，p＜0.0001）。

基于此，2018年FDA获批晚期肝癌一线治疗适应症。

3. 瑞戈非尼：口服小分子，多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，PDGFRβ，FGFR1，BRAF，RET，KIT。

RESORCE关键临床研究显示，瑞戈非尼相比安慰剂，显著延长中位OS（10.6 vs 7.8，HR=0.63，p＜0.0001），显著延长中位PFS（3.1 vs 1.5，HR=0.46，p＜0.0001），客观缓解率ORR更高（11% vs 4%，p=0.0047），DCR更高（65% vs 35%，p＜0.0001）。

基于此，2017年FDA获批经索拉非尼治疗晚期肝癌二线治疗适应症。

4. 卡博替尼：口服小分子，多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，MET，RET，KIT，AXL，FLT3。

CELESTIAL关键临床研究显示，卡博替尼相比安慰剂可显著延长中位OS（10.2 vs 8.0，HR=0.76，p=0.005），显著延长中位PFS（5.2 vs 1.9，HR=0.44，p＜0.001），客观缓解率ORR更高（4% vs 1%，p=0.009）。

基于此，2019年FDA获批经索拉非尼治疗晚期肝癌后线治疗适应症。

5. 雷莫芦单抗：选择性VEGFR-2抑制剂，IgG1单抗。

REACH关键临床研究显示，雷莫芦单抗相比安慰剂没有显著改善中位OS（9.2 vs 7.6，HR=0.87，p=0.14），但是亚组分析显示在基线AFP高水平人群中（≥ 400 ng/mL）,雷莫芦单抗可显著长中位OS（7.8 vs4.2，HR=0.674，p=0.006）。而后开天辟地的、在肝癌里，开展了首个biomarker 指导下的REACH2关键临床研究，不管结果如何，我都认为这是肝癌里的里程碑。当然结果大获成功，雷莫芦单抗相比安慰剂可以显著延长基线高水平AFP（≥ 400 ng/mL）晚期肝癌中位OS（8.5 vs 7.3，HR=0.71，p=0.0199）,显著延长中位PFS（2.8 vs 1.6，HR=0.452，p＜0.0001），显著延长中位至影像进展时间（3.0 vs 1.6，HR=0.427，p＜0.0001），DCR更高（59.9% vs 38.9%，p=0.0006）。

基于此，2019年FDA获批AFP≥400 ng/mL晚期肝癌二线治疗适应症。感动，第一次在biomarker-driven下有药。

可以看到，相比其它实体瘤靶向治疗多为单靶药（精准打击、精准治疗），肝癌目前所有获批靶向药都是小分子多激酶抑制剂（除去万金油抗血管生成药物-雷莫芦单抗）。

为什么呢？

1.肝癌本身的异质性，多靶点药物可能抑制多通路，疗效更好，但off-target毒可能也就更大；

2.肝癌是目前唯一一个仅凭影像学、临床诊断就可确诊、治疗的实体瘤，意味着治疗前可能连组织都拿不到，更谈不上去做组化，基因检测..病理了，这与单靶药，有靶才能用的观念不符，但多靶药就不涉及这个问题了。

所以说，不同瘤种背景不同，不能简单互套治疗模式。

所有获批一线的靶向药，ORR不超过20%，中位OS为9-14个月，影像学中位PFS为4-8个月；所有获批的二线靶向药，ORR不超过15%，中位OS为8-11个月，中位PFS为2-6个月。

再后来，这些靶向药都搭上了免疫药的顺风车，发挥了大作用。同时也带来新的问题，目前所有获批的靶向药无论是一线还是二线都是基于索拉非尼的时代：一线药与索拉非尼做头对头比较，二线药都是经索拉非尼或化疗治疗的。

当一线治疗格局被新机制药颠覆，后线证据将不复存在，科学家又要重新一步步探索后线的治疗。潮水退去，谁还在沙滩上。

单药免疫检查点抑制剂

基于Checkmate-040和Keynote-224两个单臂研究结果，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相继于2017年和2018年获批FDA单药晚期肝癌二线治疗适应症。

注意最早的二线靶向药瑞戈非尼获批时间为2017年，和纳武利尤单抗及帕博利珠单抗获批时间mix了。这可能部分解释了Keynote-224过于腰间盘突出的生存结果（患者进展后还有瑞戈非尼续命），但在那时这个小II期单臂患者拥有晚期肝癌史上最长存活时间（12.9个月，仑伐替尼还没诞世）。也因此导致制药公司过度自信，造成III期研究Keynote-240的失败，当然失败是成功之母，Keynote-394及时调整，并获成功。

也庆幸两个免疫药研究开始前还没有标准的二线靶向药，要不可能要来个头对头，不谈优效，就经费和时间的消耗来说都是巨大的。当然回顾性横向看，这两个单臂免疫治疗的客观缓解率ORR真的很高，为15-20%，而二线靶向药的ORR都不足15% ，大家mPFS都差不多。

要知道免疫治疗在短期疗效缩瘤、PFS方面可不占优势。这里没有比较靶向药和免疫药的意思，本非同根生，比较没意义。适合的人，在适合的时机，用对的药。

单免难道甘心止步二线？不会的，Checkmate-459勇敢迈出了向一线冲击的第一步，虽败犹荣（中位OS 16.4 vs 14.7，p=0.0752），毕竟谁也想不到，那几年会有那么多的一、二线靶向药获批（妥妥影响OS）。

但这至少告诉我们，免疫治疗在一线治疗应该拥有一席之地。

免疫检查点抑制剂联合治疗

1. 纳武利尤单抗＋伊匹木单抗：Checkmate-040队列4数据显示，50例受试者接受4剂（纳武利尤单抗 1 mg/kg＋伊匹木单抗 3 mg/kg，Q3W），而后接受纳武利尤单抗维持治疗（240 mg ,Q2W）,安全性良好，ORR高达32%（4例CR，12例PR），mDoR为17.5个月，24个月DoR率为31%。

基于此，2020年FDA获得经索拉非尼晚期肝癌二线治疗加速审批。在长达44个月随访后，2021 ASCO GI更新了这组数据，中位OS为22.2个月，24个月OS率为46%，36个月OS率为42%，ORR和DoR与前期结果保持一致。

2. 阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗：Imbrove-150关键临床研究显示，“A＋T”相比索拉非尼，显著延长中位OS（NEvs 13.2，HR=0.58，p＜0.001），显著延长中位PFS（6.8vs 4.3，HR=0.59，p＜0.001）, 客观缓解率ORR更高（27.3% vs 11.9%，p＜0.001, recist1.1）。2021 ASCO更新数据显示，中位OS高达19.2个月（vs 索拉非尼 13.4，HR=0.66）。

基于此，获批FDA晚期肝癌一线治疗适应症；同时也是国内外权威指南一致推荐使用的“金标准”。

潜能无限的“后生”

1. Tremelimumab＋durvalumab：HIMALAYA的STRIDE组合

这个研究已被反复解读，不做过多阐述，仅对STRIDE这个组合提出一点浅见。

第一，PD-（L）1＋CTLA-4 免疫双子星已经在多瘤种中证实临床价值，进一步讲，O＋Y 在肝癌二线里表现不俗实力（ORR超30%，DoR高达17个月），更进一步，同类型组合“STRIDE”早期肝癌后线研究中显示良好结果，所以 STRIDE走向晚期肝癌一线治疗是合理的（机制合理，临床证据也走的踏实）。

第二，STRIDE虽然为经典机制的免疫双子星，但创新性的探索了给药方式，一剂高剂量CTLA-4抑制剂联合持续PD-L1抑制剂，既减少了给药频次（利于依从性），又可能降低经济毒性（不用持续买单）。

第三，疗效数据确实无法超越“A＋T”，但纯免疫组合的魅力在于，很有可能让部分患者获得长生存，可以看到，STRIDE组合DoR长达22.34个月（vs 度伐利由单抗 16.82个月），这意味着获得ORR的患者，疗效持久。随着随访时间延长，OS KM曲线可能就不会向下掉了。

第四，贝伐珠单抗可能不适用于存在大出血或出血风险很高，严重蛋白尿或者不受控的高血压患者，所以STRIDE对这部分人群是很好的补充。

2. 其它PD(L)-1＋TKI：不多说，机制上类似于”A＋T“，考虑到小分子多靶点靶向药，ORR会很出色很多，OS能否超越“A＋T”不好说，但毒性可能很大，同时要考虑药物相互作用。

优点为：口服给药，顺应性好，缩瘤强，可能更适合于转化治疗。

3. 其它药物：ADC，CAR-T，BiTE，中药等。