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Nature与NEJM大PK：非病毒性肝癌竟然无缘免疫治疗？

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2022-02-21 来源 : Biotech前瞻

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肝癌在化疗和靶向药物时代，极少享受到药物迭代更新带来的获益。

随着免疫治疗的兴盛，肝癌领域的免疫进展迅速，已深刻改变了肝癌的治疗格局。未来发展的方向是分子分型下的个体化精准治疗，而基于不同病因的肝癌患者，从现有临床试验结果中能否提炼出免疫获益人群，则是唾手可得的成果。

本文回溯Nature和NEJM两个顶级期刊对于非酒精性脂肪肝相关肝癌患者免疫治疗效果是否差于病毒感染因素导致的肝癌患者的讨论，以飨读者。

HCC流行病学

相较于国外的治病因素，中国HBV感染导致的乙肝患者数量庞大。

随着随着新生儿乙肝疫苗接种和药物控制，形势有所缓和，但乙肝防治仍然任重道远。乙肝到肝硬化到肝癌三部曲，很多人也都不陌生。

而近年来，随着生活不健康方式的流行，非酒精性脂肪肝导致的肝癌患者数量也逐年增加。在非酒精性脂肪肝相关肝癌患者无缘免疫治疗，机制及应对策略一文中有详细讲解。

根据WHO全球癌症数据库2018年的统计数据，全球年新增肝癌患者约84.1万例，年死亡约78.2万例。我国年新增约39.3万例（占全球46.7%），年死亡约36.9万例（占全球47.2%）。

肝癌是非常凶险的，约80%的中国肝癌患者在确诊时已经进入中晚期，失去了手术治疗的机会。

非酒精性脂肪肝流行病学与更名争议

而随着我国近30年来出色的乙肝防治工作，乙肝感染人数持续下降，NAFLD（非酒精性脂肪性肝病，俗称脂肪肝）已逐渐成为全世界最主要的慢性肝病之一。

NAFLD是以肝细胞脂肪变性为主要特点的慢性肝脏疾病，多与代谢综合征相关，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝纤维化、肝硬化及肝癌，约20%～40% NASH患者可进展为肝硬化甚至肝癌。

图1 美国成年人群的患病率 [1]

我国NAFLD总体患病率约为29.2%，全球NAFLD的患病率约为25%，并有进一步升高的趋势，形式异常严峻。因此，近年来有关NAFLD的研究机制及应对策略的研究逐步增多。

且随着人们逐步意识到“非酒精性”一词所蕴含的内在缺陷，过分强调了有无酒精使用障碍，而忽视了代谢风险导致NAFLD进展的重要性，已经严重阻碍了这一疾病的诊断以及科学研究。

因此，去年年初，国际脂肪肝专家小组在《Gastroenterology》上发布了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）新定义的国际共识声明，但目前仍未得到业内一致认可，争议仍然比较大[2]。

相信随着基于分子分型的个体精准化肿瘤治疗时代的到来，针对不同病因所导致的肝癌患者的诊断及治疗，会有更明确的判断。

NAFLD-HCC无缘免疫治疗？

近年来，随着免疫治疗时代的到来，对于靶向药物和化疗不敏感的肝癌，也带来了较大改变。

基于IMbrave150试验的优异数据，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A组合）获批用于晚期HCC一线治疗，是索拉非尼获批肝癌一线治疗十余年来，首个显著优于索拉非尼的治疗方案。由此开启了肝癌领域的免疫治疗时代。

免疫联合免疫，免疫联合靶向，以及双抗联合靶向药物等多项临床试验也在不断取得突破。在这些成绩值得肯定之际，也要正视高度异质性的肝癌免疫治疗的缺陷，尤其是非酒精性脂肪肝导致的肝癌患者，有报道称免疫治疗在此类人群中没有获益。

该结论来源于一篇发表在Nature 上的研究报道，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。

图2 免疫疗法对HCC患者的疗效与疾病成因有关 [3]

进一步的队列分析发现，NAFLD成因的HCC患者接受免疫治疗后总生存期更短，另外一项118位HCC患者（11人患有NAFLD）的队列数据也是如此，合并NAFLD的患者OS远低于不合并患者。

由此可之，合并脂肪肝的HCC患者，抗PD-1单抗治疗后，效果远低于病毒性HCC患者。

NAFLD-HCC的分子机制

NASH/NAFLD促进肝癌发生的机制目前尚不完全清楚，但多种肿瘤微环境因素，如促炎细胞因子升高、免疫细胞反应、脂肪代谢失调、肠道微生物群改变等，均可引起或协同促进肝癌的发生发展。

图3 NAFLD的免疫微环境 [4]

并且值得一提的是，上述团队进一步研究发现。在NASH的影响下，肝脏内会积累大量CD8/PD-1双阳性的异常T细胞，如果PD-1/L1抑制剂激活的是这些T细胞，不仅不能杀伤肿瘤，反而会加剧肝组织的损伤。

图4 NASH中CXCR6 + CD8 T细胞自我攻击模型 [5]

原因可能是NASH患者肝脏中的CD8 T细胞，不是被某些病原体激活的，而是被代谢刺激激活的，CD8 T细胞发生了自身攻击性（Auto-aggression），会杀死各种类型的肝细胞，促进了NASH患者肝癌的发生，同时，也可能导致其他器官的组织损伤。

NEJM的评论性文章提出质疑

虽然从荟萃分析及机制探讨上，似乎证明病因不同的HCC患者对于免疫治疗的获益是不同的。但《Nature》的研究结果是否靠得住，顶级期刊《新英格兰医学杂志》在2021年7月发表了针对性的评论文章，指出：《Nature》的这项研究提出了新的关键性问题。

然而，现有研究结果也并不完全一致。有研究显示，接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的非病毒性HCC患者，他们的ORR与病毒性HCC患者相似，~20%的非病毒性HCC患者出现深度且持续的缓解。另有帕博利珠单抗以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的随机临床试验，亚组分析显示非病毒性和病毒性HCC患者的PFS改善趋势相似。

Meta分析存在其局限性，包括：“非病毒”亚组的异质性，缺乏根据HCC病因进行分层，一线和后线治疗方案的可变性等，这些都可能导致预后评估的不平衡以及混淆。

但不可否认的是，未来针对不同病因导致的HCC患者，在研究或临床中如何精准的分层和治疗方案的选择，是有待进一步研究的。

鉴于脂肪肝等非病毒感染导致的肝脏损害的研究，应该是迫在眉睫的。接下来，我们汇总下针对脂肪肝（NASH）疾病的药物研究进展。

NASH新药研究

全球针对 NASH 适应症，目前已进入开发期的品种所对应的靶点如下图所示。

图5 NASH临床试验药物靶标情况

但由于NASH具有发病机制复杂、临床诊断难度大，大多数治疗药物的Ⅱb期和Ⅲ期临床试验结果并未达到肝脏组织学终点，主要原因是当前对NASH异质性缺乏足够认识及治疗靶点仅仅聚焦下游，即使联用针对肝脏炎症损伤和纤维化不同靶点的药物也未必能够提高药物疗效。

通用名	企业	靶点
Resmetirom	Madrigal	THRβ
Aramchol	Gal Med	SCD
Selonsertib	GILEAD	ASK1
MSDC-0602K	Metabolic Solutions	—
Elafibranor	Genfit	PPAR
Cenicriviroc	Takeda	CCR2，CCR5
INT-747	Intercept pharma	FXR