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十大肿瘤相关综述，一览领域研究热点

医学科普

2022-02-28

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本文目录

一、微生物组与肿瘤

二、代谢与肿瘤

三、免疫检查点与肿瘤治疗

四、细胞焦亡与肿瘤

五、乳酸与肿瘤

六、铁死亡与肿瘤

七、程序性细胞死亡与肿瘤

八、衰老微环境与肿瘤

九、mRNA疫苗与肿瘤治疗

十、细胞因子与肿瘤治疗

一、微生物组与肿瘤 [1]

微生物群落寄居在人体的多种黏膜和皮肤表面，并在多种癌症类型中以低生物量的形式存在于肿瘤微生态系统中，特别是胃肠癌、胰腺癌等消化道肿瘤。

过去10年间，微生物组被认为广泛参与多种癌症的发生、发展和转移，并对治疗的反应有重要影响。尽管微生物与癌症之间的因果证据直到最近才刚刚被揭示，微生物群落被越来越多的研究者认为与癌症有关。由此，最近一版的Hallmarks of Cancer也将微生物组列为癌症的标志性特征，并被作为赋能特征（Enabling Characteristics）。

因此，解析微生物组对癌症的调节以及对癌症治疗产生影响的机制，对癌症相关的科学研究和临床治疗都具有重大意义。

二、代谢与肿瘤 [2]

代谢重编程既是肿瘤发展的结果，也是肿瘤进展的重要推动因素，并对肿瘤的治疗有重要影响。

在此过程中，肿瘤细胞会主动适应性地改变其多种代谢途径的通量，以满足其能量产生和生物合成的需求，并减轻肿瘤细胞的氧化应激反应。当代谢产物异常积累时，也可促进肿瘤的发生（如IDH突变型肿瘤）。

过去几十年，研究人员揭示了大量维持肿瘤生长的新代谢途径。此外，肿瘤微环境 (TME)中的其他非肿瘤细胞的代谢（包括内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞），也可以调节肿瘤进展和治疗响应。肿瘤转移是肿瘤致死的主要原因，研究人员一直致力于探究转移细胞如何调控代谢，近些年也做出大量重要发现，为治疗转移的新药研发提供了依据。

该综述全面概括了肿瘤代谢领域的最新研究进展，并梳理了肿瘤代谢中尚未解决的关键问题。

三、免疫检查点与肿瘤治疗[3]

2018年肿瘤免疫检查点获得诺贝尔生理学或医学奖之后，免疫检查点阻断（ICB）在治疗癌症方面继续大踏步前进并取得了很大进展。然而，困扰ICB的难题仍然存在，比如ICB治疗仅对一部分患者有效。

因此，研究影响ICB疗效和毒性的内在和外在因素十分重要。

本文全面阐述了过去十年对ICB治疗的反应机制和抵抗机制方面取得的进展。作者总结了新的免疫检查点和ICB策略，并讨论各种内在和外在因素在ICB耐药中的作用。

四、细胞焦亡与肿瘤 [4]

细胞焦亡(pyroptosis)是一种细胞程序性的死亡方式，具体表现为细胞膜穿孔并不断胀大、直至最终细胞膜彻底破裂。

在此过程中，细胞内容物释放，并引起强烈的炎症反应。细胞焦亡的发生依赖于炎性半胱天冬酶（Caspase）切割Gasdermin (GSDM) 蛋白家族成员，释放可以结合膜脂并在细胞膜上打孔的N端结构域，进而导致细胞渗透压的改变，导致细胞胀大直至细胞膜破裂。细胞焦亡是机体中的一种重要天然免疫机制，在感染抵抗中发挥着重要作用。

Gasdermins在自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症中的作用正在显现，是一种新的潜在治疗途径。

五、乳酸与肿瘤 [5]

肿瘤糖酵解产生的大量乳酸是肿瘤微环境的重要组分，但长期以来仅被视为一种代谢废物。

然而，越来越多的研究证明，乳酸可以不仅发挥促进肿瘤进程的作用，而且可以作为一种新的翻译后修饰调控细胞活动。

近年来的研发发现，乳酸对肿瘤微环境的免疫特性具有非常重要的作用，调节微环境中的乳酸或许可以增强当前众多的免疫疗法的疗效。

六、铁死亡与肿瘤 [6]

“铁死亡”自2012年被提出以来，相关研究在过去数年中快速增长。铁死亡是铁依赖性的磷脂过氧化驱动的一种细胞死亡方式，包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性和氨基酸、脂质、糖的代谢等。

有趣的是，具有多重药物抗药性的癌细胞——尤其是处于间充质状态且易于转移的肿瘤细胞——非常容易发生铁死亡。此外，许多器官损伤和退行性疾病也可由铁死亡引发。因此，通过诱导或抑制铁死亡对其进行药理调节，在治疗耐药性癌症、缺血性器官损伤和其他与脂质过氧化密切相关的退行性疾病上具有巨大的潜力。

在本篇综述中，作者梳理总结了铁死亡分子机制和调控网络的最新研究进展，强调了铁死亡在肿瘤抑制和免疫监视中的生理功能和病理作用，以及调节铁死亡在靶向治疗中的潜能。

七、程序性细胞死亡与肿瘤 [7]

程序性细胞死亡 (PCD) 是多种生理过程中必不可少的稳态调控机制，包括胚胎发育稳态、组织稳态和免疫防御稳态。与物理化学损伤后的非编程性死亡方式不同，PCD 受到进化保守的分子信号通路的严格控制。

目前多数免疫学家认为凋亡途径导致的细胞死亡是非免疫原性的，而坏死性凋亡和细胞焦亡则会驱动免疫反应。

因此，程序性坏死可能不利于肿瘤治疗。因而，更加精确地调控肿瘤的死亡方式，对于免疫治疗或其他治疗方式的预后有潜在的重要意义。

八、衰老微环境与肿瘤 [8]

预计到2050年，全世界超过20%的人口将超过60岁——如此高比例的肿瘤高发人群可能给社会带来巨大的的经济、医疗和财政负担。几十年的衰老研究表明，衰老与癌症有许多相关及相似之处，最新版本的Hallmarks of Cancer已将细胞衰老相关特征纳入其中 [11]。

乍看之下，癌症和衰老似乎是截然相反的过程：癌症是细胞不受控的异常增殖的结果，而衰老则是细胞活动的适应性丧失。然而，在更深层次上，癌症和衰老可能有共同的起源，癌症和衰老可以被认为是细胞损伤积累的两种不同表现。

在这篇综述中，作者讨论了衰老微环境在促进肿瘤进展中的作用，包括非癌细胞在衰老过程中的细胞和分子变化，以及这些变化如何有助于形成肿瘤微环境；细胞外基质的生物物理变化、分泌因子的变化和免疫系统的变化。作者还讨论了这些衰老相关改变在癌症治疗响应中的贡献。

九、mRNA疫苗与肿瘤治疗 [9]

全球已有十多亿人接种了mRNA新冠疫苗，甚至2021年诺贝尔奖也有许多科学认为应该颁给mRNA疫苗技术。

虽然mRNA疫苗没有获得去年的诺贝尔奖，但mRNA疫苗技术的重大影响力可见一斑。随着近年来肿瘤疫苗技术和体内递送技术等方面的进步，有理由相信，在不久的未来，mRNA疫苗技术极有可能会应用在肿瘤治疗领域。

十、细胞因子与肿瘤治疗 [10]

在过去40年中，细胞因子和细胞因子受体作为肿瘤靶标或肿瘤治疗手段受到广泛关注和研究。临床前研究数据强烈支持通过增强干扰素、白介素等具有生长抑制效应和免疫刺激作用的因子的效果（包括IL-2, IL-7, IL-12和IL-15），或抑制促炎性细胞因子和促肿瘤因子的作用（如TNF, IL-1β和IL-6）来治疗癌症。

在人类的癌症中，细胞因子表达的改变和失调乃是普遍性现象，进一步突出了该基本原理的正确性。这些发现促进了多种细胞因子或细胞因子拮抗剂的临床试验、揭示了相关治疗试剂的生物活性，但到目前为止，我们看到的治疗效果仍然有限。

不过，大多数细胞因子治疗效果相关临床试验招募的受试对象都是晚期肿瘤患者，而这可能并非细胞因子相关疗法的最佳试验场景。更有效的免疫疗法的出现和对肿瘤微环境了解的加深，为利用细胞因子网络治疗癌症提供了新的方法，包括使用细胞因子相关疗法增强其他疗法的抗肿瘤活性或减轻其免疫相关毒副作用，以及针对早期癌症的细胞因子相关疗法。

虽然挑战仍然存在，特别是关于细胞因子的递送方法、背景依赖性、多效性及冗余性、因子效应的冲突性等，但前景光明。

1. Nyssa C., Camila A.A, Ravid S., Christoph K.S., and Eran El., Microbiome and cancer. Cancer Cell, (2021). doi: 10.1016/j.ccell.2021.08.006

2. Martínez-Reyes, I., Chandel, N.S. Cancer metabolism: looking forward. Nat Rev Cancer 21, 669–680 (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00378-6

3. Golnaz Morad, Beth A. Helmink, Padmanee Sharma, Jennifer A. Wargo. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. CELL, (2021). doi: 10.1016/j.cell.2021.09.020

4. Liu, X., Xia, S., Zhang, Z. et al. Channelling inflammation: gasdermins in physiology and disease. Nat Rev Drug Discov 20, 384–405 (2021). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00154-z

5. Certo, M., Tsai, CH., Pucino, V. et al. Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments. Nat Rev Immunol 21, 151–161 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0406-2

6. Jiang, X., Stockwell, B.R. & Conrad, M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nat Rev Mol Cell Biol 22, 266–282 (2021). doi：10.1038/s41580-020-00324-8

7. Annelise G. Snyder, Andrew Oberst. The Antisocial Network: Cross Talk Between Cell Death Programs in Host Defense. Annual Review of Immunology (2021). doi: 10.1146/annurev-immunol-112019-072301

8. Fane, M., Weeraratna, A.T. How the ageing microenvironment influences tumour progression. Nat Rev Cancer 20, 89–106 (2020). doi: 10.1038/s41568-019-0222-9

9. Propper, D.J., Balkwill, F.R. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-021-00588-9

10. Elie Dolgin, The tangled history of mRNA vaccines. Nature. (2021), doi: 10.1038/d41586-021-02483-w

11. Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022; 12: 31-46.

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