苟苗苗

主治医师

解放军总医院肿瘤内科  主治医师 博士
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主                

               

千年松

副主任医师，副教授，硕士研究生导师

导师戴广海教授
解放军总医院3+1新秀人才
北京市科技新星
总后优秀青年科技扶持对象
解放军总医院百名新秀
京都大学访问学者
中国抗癌协会胃癌专委会青委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会委员
北京抗癌协会肝胆胰专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
国家老年疾病临床医学研究中心青委会委员
中国医师协会结直肠MDT专委会委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会常委
海南省科技进步二等奖1项（第3）
解放军总医院科技进步一等奖1项（第3）
解放军总医院科技进步二等奖1项（第1）               

               

戴广海

主任医师、教授、博士研究生导师

解放军总医院消化肿瘤专科主任
第五届中央保健委员会会诊专家； 第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专业委员会委员
军队肿瘤学专业委员会  委员、军队微血管专业委员会常务委员
CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委
食管癌、大肠癌专家委员会委员

FOLFOXIRI最早是在2002年小试牛刀。2002年发表于Journal of Clinical Oncology（JCO）的一篇针对转移性肠癌一线双周方案使用伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶（伊立替康125 mg/m², 奥沙利铂100 mg/m²，亚叶酸钙200 mg/m²，氟尿嘧啶3800 mg/m²）的Ⅰ/Ⅱ期研究初次展示了FOLFOXIRI在抗肿瘤方面的疗效和安全性^[1]。42例患者中有5例达到了完全缓解（CR），11例患者达到了部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）高达71.4%。在意向性治疗（ITT）人群中中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为10.4个月和26.5个月。这个结果在当时2药联合的年代（伊立替康联合氟尿嘧啶）是让人鼓舞的。因为这个研究结果随后Gruppo Oncologico Nord Ovest（GONO）研究小组开始酝酿Ⅲ期临床研究和招募患者。期间因有些研究者考虑到氟尿嘧啶定时输入和因骨髓抑制导致的剂量减低，所以开展了Ⅱ期的临床研究以便开发简化版的FOLFOXIRI方案^[2]。该研究共有32例无法切除的转移性结直肠癌患者在第1天接受伊立替康165 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m²、亚叶酸钙200 mg/m²，氟尿嘧啶从第1天开始，以48小时连续输注3200 mg/m²的2周方案。最后对所有32例患者的安全性和3~4级毒性反应的发生率进行了评估，发现G-CSF的使用似乎比以前的FOLFOXIRI方案要少：抗肿瘤疗效和以前的FOLFOXIRI基本相近（4例CR，19例PR，ORR 72%，中位PFS为10.8个月，中位OS为28.4个月）。因此GONO研究中采用了简化版的FOLFOXIRI对比标准的FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）方案在晚期肠癌的一线治疗的效果。

在随后的2、3年里希腊肿瘤研究小组（HORG）在2006年公布了FOLFOXIRI对比标准的FOLFIRI方案在晚期肠癌的一线治疗研究数据^[3]， GONO研究小组随后在2007年由Falcone A在ASCO会议上报告了GONO研究结果，同年正式发表于JCO ^[4]。令人不解的是两个研究给予我们完全相反的结论。HORG研究虽然表明FOLFOXIRI方案在缓解率（RR）、手术R0切除、PFS和OS方面都较FOLFIRI方案有所改善，但遗憾的是未能显示出统计学上的显著优势。相反GONO研究清晰地告诉我们与FOLFIRI相比，FOLFOXIRI方案可改善RR、PFS和OS，也建议有必要进一步研究FOLFOXIRI与靶向药物联合使用以及在新辅助治疗中的应用。仔细对比两个试验发现两者之间有两个实质性区别。首先，HORG研究中维持了氟尿嘧啶推注，这使得奥沙立铂和伊立替康的剂量明显低于GONO研究（奥沙利铂为65 mg/m² vs 85 mg/m²，伊立替康为150 mg/m² vs 165 mg/m²），而且相应的3~4级严重腹泻发生率提高（27.7%vs20%）。第二个相关的区别是研究人群，HORG研究中患者年龄较大（中位年龄66岁 vs 62岁），PS评分0~1的仅占36%，而GONO研究中PS评分0分占60%。所以对于体质好，有希望通过接受强力化疗缩小病灶进行转化治疗获得手术机会的患者可以推荐使用FOLFOXIRI方案。基于这样的研究背景，FOLFOXIRI方案联合靶向治疗（贝伐珠单抗）旨在证实在化疗基础上增加靶向药物的安全性和有效性的Ⅱ期临床试验在2007年7月份开始展开。2010年JCO上公布了该Ⅱ期研究的初步结果^[5]，共有57例被认为无法切除的结直肠癌患者（年龄在18~75岁之间）纳入研究，一线给予静脉注射贝伐珠单抗（5 mg/kg第1天）和静脉注射FOLFOXIRI（伊立替康165 mg/m²第1天，奥沙利铂85 mg/m²第1天，亚叶酸钙200 mg/m²第1天，氟尿嘧啶3200 mg/m²从第1天开始连续48小时输注，每2周重复一次）。中位随访时间为28.8个月（95% CI 24.9~32.5个月）。 10个月时的PFS率为74%（95% CI 62%~85%）。治疗期间主要的3级或4级不良事件为可预见性的，主要是：中性粒细胞减少[n = 28（49%）]，其中1例为发热性中性粒细胞减少症；腹泻[n = 8（14%）]；口腔炎[n = 2（4%）]；神经毒性[n = 1（2%）]；深静脉血栓形成[n = 4 [7%]；高血压[n = 6（11%）]。没有发生与治疗有关的死亡。因为Ⅱ期研究的探索验证了该方案的安全性和有效性，故 Ⅲ期临床试验TRIBE研究也在同期开展中。

就在2010年当年，在晚期胰腺癌领域一项法国研究者比较FOLFIRINOX（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）和吉西他滨的随机Ⅲ期试验方案在ASCO年会上公布结果^[6]。令人印象深刻的是，FOLFIRINOX组中位OS有所提高，从6.8个月到11.1个月（P<0.0001）。 更有趣的是，在FOLFIRINOX中，几乎有一半的患者在1年后还活着，并且缓解率达到了31.6%，这是目前晚期胰腺癌治疗方案中OS最长的数据。但是3药联合方案不可避免地会增加毒副反应。3级或4级的不良事件发生率包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻和感觉神经病在FOLFIRINOX组明显更高。所以NCCN指南推荐在体力好的（ECOG 0~1），年龄小于75岁的晚期胰腺癌患者中使用该方案。值得关注的是该研究中FOLFIRINOX用药剂量和晚期肠癌TRIBE研究里的剂量不完全相同。在胰腺癌的这个研究里第1天伊立替康为180 mg/m²，奥沙利铂85 mg/m²，亚叶酸钙400 mg /m²，氟尿嘧啶400 mg /m²静脉推注，随后氟尿嘧啶2400 mg/m²持续静脉输注46小时。由于不良事件的发生率很高，这个改良版的FOLFIRINOX研究方案仍不被中国人认可，所以后来有中国的研究者提出了新的改良版方案（就是不加静推的氟尿嘧啶，使用85%剂量的奥沙利铂和75%剂量的伊立替康）。在相关的Ⅲ期临床研究里也证明了改良的FOLFIRINOX在可耐受的转移性胰腺癌患者中ORR为32.5%，中位OS为10.3月，PFS为7.0个月，其结果和法国研究者的结果是相似的^[4,7]。

就在晚期胰腺癌治疗方案有所前进的3年后，在晚期肠癌领域再次迎来一次小小的高潮。TRIBE研究的结果最终发表在2014年《新英格兰医学杂志》上。2015 ASCO也后续更新了TRIBE研究5年的OS结果^[8]。FOLFOXIRI三药与FOLFIRI二药方案联合贝伐珠单抗OS分别达到41.7个月和33.5个月，再次刷新了转移性结直肠癌患者的生存期。ITT 人群中，FOLFOXIRI +贝伐珠单抗组较FOLFIRI+贝伐珠单抗组患者PFS显著延长4个月（29.8个月vs 25.8 个月，P=0.030）。亚组分析中，无论是RAS野生型患者还是突变型，还是braf突变型，所有患者OS显著延长，OS分别是41.7个月vs 33.5个月，27.3个月 vs 23.9个月，19.1个月 vs 10.8个月。除了3~4级中性粒细胞减少增多外，其他毒性并无明显增加。TRIBE研究结果显示，贝伐珠单抗联合 FOLFOXIRI 方案较联合 FOLFIRI 方案显著改善 PFS 和OS，且与RAS及BRAF突变状态无关。这个研究方案也使得贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案成为braf突变肠癌患者的一线治疗首选。

一线的治疗方案是否可以用在辅助化疗里，2018年ASCO上公布的FOLFIRINOX对比吉西他滨在胰腺癌辅助治疗的Ⅲ期随机临床试验结果（PRODIGE 24 / CCTG PA.6）^[9]回答了我们关于FOLFIRINOX在辅助化疗的证据。显然FOLFIRINOX强度较大，为减少血液毒性和腹泻，该研究对氟尿嘧啶的剂量进行调整，使用mFOLFIRINOX方案（奥沙利铂85 mg/m²、亚叶酸钙400 mg/m²、伊立替康150 mg/m² 第1天，氟尿嘧啶 2400 mg/m²持续静脉输注46小时，14天1个周期，共12个周期）。临床试验的结果正如大家所期待的，mFOLFIRINOX组的无病生存期（DFS）长于吉西他滨组（21.6个月vs 12.8个月），3年DFS率更高（39.7% vs 21.4%）。mFOLFIRINOX组患者中出现严重不良反应（主要是血液学）的患者比吉西他滨组多（76% vs 53%），但不良反应整体是可控的。吉西他滨组发生1例治疗相关的死亡，mFOLFIRINOX组无相关事件。那么FOLFIRINOX方案是否可以用在肠癌的术后辅助治疗里，相信正在开展的IROCAS研究可以回答我们。这是第一项评估mFOLFIRINOX方案针对高危Ⅲ期（pT4和/或N2）结肠癌患者术后辅助的Ⅲ期随机试验。计划于2022年结束患者招募和公布结果。

时间回归到2019年ASCO会议上，胃肠道方向主要的亮点还是TRIBE2研究^[10]。该研究在58个意大利医疗机构共纳入679名晚期肠癌患者将其随机分为2个治疗组，A组（一线FOLFOX方案+贝伐珠单抗进展后FOLFIRI方案+贝伐珠单抗治疗方案），B组（一线FOLFOXIRI方案+贝伐珠单抗进展后二线再次引入原方案），一线FOLFOXIRI/贝伐珠单抗的B组在PFS2（19.1个月和16.4个月；HR 0.74，95% CI 0.62~0.88；P＜0.001）、RR（62%和50%；OR 1.61，95% CI 1.19~2.18；P=0.002）和PFS1（12.0个月和9.8个月；HR 0.75，95% CI 0.63~0.88；P＜0.001）的显著优势得到证实，同时还观察到B组具有更显著的OS获益（27.6个月和22.6个月；HR　0.81，95% CI 0.67~0.98；P=0.033）。特别是针对右半、 RAS/BRAF突变的肠癌患者带来额外获益。

总结一下，FOLFOXIRI不断地改良和前进，走到了晚期肠癌和胰腺癌治疗的一线，甚至到可手术患者的辅助化疗里，但是道路仍然充满坎坷。三药联合方案的耐受性和毒性确实是困扰这一方案广泛推广的一大障碍。选择优势耐受人群将其更好地利用是值得研究者商榷的问题。未来，FOLFOXIRI是否可以用到新辅助治疗里，用在其他癌种当中得到明确的获益，仍需更多的研究和投入。