DZD1516是一种可逆的HER2选择性抑制剂，具有可完全穿透血脑屏障（BBB）的特性。本项研究评估了DZD1516治疗HER2阳性转移性乳腺癌 （MBC）的安全性和药代动力学 (PK) 特征。

截至2022年1月17日，共入组来自美国和中国的21例HER2阳性MBC患者，给药剂量包括25 mg – 300 mg BID（每日两次），共6个剂量组。结果显示，DZD1516在剂量 < 300 mg BID时耐受性良好。3例（14.3%）患者发生了3级药物相关TEAE，均在300 mg BID剂量组。最常见的（≥ 20%）的TEAE包括头痛、呕吐、恶心和血红蛋白下降，大多数TEAE可逆。当剂量 < 300 mg BID时，无患者发生腹泻或皮疹。

PK数据显示，DZD1516半衰期约为15-19小时。在患者体内，DZD1516和其代谢产物DZ2678的K_puu,CSF（脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）分别约为2.13和0.66，表明血脑屏障渗透良好。

HER2阳性乳腺癌在多次治疗后容易复发，且存在较高脑转移风险。DZD1516是一种可逆的选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，其突出特色在于具有完全的血脑屏障穿透能力，因此在HER2阳性乳腺癌的治疗，尤其是脑转移的治疗中具有较大潜力。在2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，DZD1516公布了临床前及部分早期临床研究数据，此次再登2022年ASCO，显示出国际学术界对于该药物的关注和期待。同类药物图卡替尼，既往临床前研究血脑屏障穿透力虽较DZD1516弱，但经证明对HER2阳性乳腺癌脑转移仍有效。所以我们有理由期待DZD1516经充分评估后进一步再向II期或者关键研究推进，并能早日进入市场，为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择。

细胞外腺苷是体内天然存在的免疫抑制物。虽然它在正常组织或血液中浓度较低，但在肿瘤微环境 (TME) 中可能会高出 1,000 倍以上。现有证据表明，腺苷受体（A2aR）是其免疫抑制作用的关键介质。DZD2269是一种口服高选择性A2aR拮抗剂，临床前研究显示其能有效解除不同浓度腺苷引起的免疫抑制，尤其在肿瘤微环境相似的高腺苷浓度下依然有效。在临床前动物药效试验中，DZD2269单独使用具有一定的抗肿瘤效果，同时能够显著增强多种治疗方法（如放疗、化疗、免疫疗法等）的抗肿瘤效果。

本项研究（PAN-GU2）为在健康受试者中开展的I期、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估DZD2269的安全性、药代动力学（PK）以及对生物标志物的作用。单剂量递增队列的结果显示，纳入的48例健康受试者中36例接受了单剂量口服DZD2269（5 mg-160 mg）。共有4例受试者报告了7例TEAE，未观测到3级及以上TEAE或严重不良事件（SAE）。单剂量口服后，DZD2269的吸收速率适中，表观清除率低至中等，分布容积广泛，平均半衰期（t_1/2）为7-10小时。在剂量5 mg-160 mg 范围内，DZD2269的系统暴露（AUC和C_max）呈近似剂量依赖性增加。单剂量80 mg的DZD2269可实现持续24小时的90% p-CREB抑制。

初步研究结果表明，单剂量口服DZD2269（5 mg-160 mg）安全性及耐受性良好，并且显示出良好的PD-PK相关性，这些数据支持 DZD2269 在癌症患者中的进一步临床开发。

迪哲自创立以来，始终坚持源头创新，聚焦恶性肿瘤、免疫性疾病领域，利用转化科学和分子设计的优势，携手全球顶级医疗研究机构做全球最好的创新药。目前，迪哲已经建立了相对全面的研发管线，并已取得重要成果：迄今已有两款在研药物处于全球关键性注册临床阶段，五款药物处于国际多中心临床阶段。其中，针对非小细胞肺癌 EGFR 20号外显子插入突变的舒沃替尼已进入全球关键性临床试验阶段，并获得中国原研药物中肺癌领域首个且唯一一个中美双“突破性疗法认定”；JAK1高选择性抑制剂戈利昔替尼是同类产品中全球首个也是唯一一个已进入PTCL适应症关键性临床试验阶段的产品，获得美国FDA“快速通道认定”；针对HER2阳性MBC的DZD1516可完全渗透血脑屏障，具有预防及治疗中枢神经系统转移的潜力；针对解除高浓度腺苷引起的免疫抑制作用设计的DZD2269已进入全球I期临床，该产品具有与多种治疗手段联合应用的潜力，包括PD-1及PD-L1抗体的联合应用，目前全球尚无同类药物获批。

未来，我们将继续与中国以及全球的基础和临床肿瘤研究人员一起，致力于肿瘤治疗领域尚未满足的临床需求，不断推出创新产品，造福广大肿瘤患者。