AZ整个肿瘤管线的布局 

合计18个品种(在研+已上市)，全面铺开各种modality，包括双抗、Protac、CAR-T等；已上市品种大部分都会在2030年之后才过期，除了Lynparza，所以未来几年的增长一定是稳稳的！

ASCO会议：AZ已经连续做了4年的Plenary Presentation，分别是

1）POLO研究：olaparib治疗1L BRCA胰腺癌；

2）ADAURA研究：Osimertinib治疗EGFR肺癌辅助疗法；

3）OlympiA研究：olaparib治疗早期高风险乳腺癌；

4）Destiny-Breast04：HER2-low乳腺癌(FIC适应症)；

ESMO会议：连续5年持续同样的荣耀，特别是去年的Destiny-Breast03(与T-DM1头对头治疗复发乳腺癌）

 HER2-low 乳腺癌流行病学 

Destiny-Breast04这项研究的重大意义在于它重新定义了乳腺癌该怎么分类

以前只有HER2+或者HER2-，而介于中间的HER2-low(低表达)是没有单独被定义/划分的，因此也没有一套专属于他们的标准疗法的。

HER2-low的定义

HER2 status为 IHC 1+/2+，ISH-，是近几年来的一个新定义，这类患者以前是被归纳到HER2-的范围内，治疗方案主要看HR的情况。

HER表达量根据IHC来划分

• IHC3+：HER2+ or HER2-high，每个细胞大约有200w个HER2；

• IHC2+：HER2-low，约20w~50w个；

• IHC1+：HER2-low，约10w~20w个；

• IHC0~1+：HER2-ultralow/超低，约2w~10w个；

• IHC0：HER2-null，约2w个。

两个知识点

1）HER2-low~HER2-null细胞表达的TROP2是HER2的5倍，所以这里就需要Dato-DXd(TROP2 ADC)。

2）How low can we go？新定义的疾病需要有新的伴随诊断来捕获更多的患者。Destiny-Breast06研究将会告诉我们这个答案，因为它纳入了曾有过IHC0的患者；现在对于HER2表达量的测量是基于IHC，化学染色法。在HER2表达非常低的一个范围内(即IHC0)，IHC精确度/敏感度还是有一定限制的，所以可能需要更高的科技，例如 mass spectrometry，如下图。

患者数量/市场空间

按以前的HER2+或者HER2-来划分，HER2+仅占20%，其余80%是以前的HER2靶向药没法治疗的患者（如果是HR+，那么CDK4/6+ET可以治疗1~2年，然后就会出现耐药的问题）。

现在将HER2-low划分出来，占比高达50%，是HER2+的2.5倍，也就是说T-DXd在以前的“曲妥珠类药物”的基础上开辟了一个2.5倍新的市场空间。按照NIH估算，2022年预计会有29万新发乳腺癌患者，以此为基础，对应HER2-low大约15万。

When all subtypes are combined, female breast cancer is fairly common. In 2022, it is estimated that there will be 287,850 new cases of female breast cancer.

 T-DXd治疗HER2-low的优势  

之所以T-DXd对于HER2-low有如此好的效果得归因于它的毒素Dxd比较容易穿透diffuse细胞膜，也就是说即便在细胞裂解之前，就已经开始产生“旁观者效应”。

事实上所有的肿瘤都有一定的heterogeneity，即一坨肿瘤里的细胞们HER2以及其他靶向标志物的表达量往往是不一样的，所以抗体无法精准锁定每一个癌细胞。

理论上来讲，在特异性非常强的情况下，如果不靠by-standard effect，有可能疗效还会有一定的打折。

安全性的把控

由于T-DXd选用的4肽linker（glycine–glycine–phenylalanine–glycine tetrapeptide-based linker）在外周循环系统（可以理解为没有肿瘤的血液系统里）非常稳定，不会释放毒素，所以进一步控制了毒性(毕竟是一个DAR~8:1的品种)。

可能有人会问：那为什么T-DXd会有ILD（间质性肺病，interstitial lung disease）这个比较常见的副作用呢？

这个可能跟它的linker design没有太大的关系。

首先很多药物都会引起ILD，特别是抗肿瘤的药物。

其次肺部的上皮细胞也会表达HER2，因此也解释了为什么很多曲妥珠单抗相关药物都会引起ILD。

最后，与DXd(Deruxtecan)相关的药物也是与ILD的发生有比较强的相关性。Dato-DXd也是用的一样的linker，就没有看到过ILD。

DB04 数据解读

实验设计如下：

3L+(经CDK4/6、化疗、ET治疗)，约90%为HR+(符合真实世界实际比例)，与一系列医生自己选择的化疗做对照；中位随访时间约18个月。

患者基线情况如下：

IHC1+和IHC2+患者比例约58%：42%。

疗效数据PFS（AZ原版PPT有误，下图来自NEJM）

• HR+：mPFS=10.1m，比chemo多4.7m，HR=0.51，p<0.0001；

• HR-/TNBC：mPFS=8.5m，比chemo多5.6m，HR=0.46；最难治的患者，chemo的mPFS只有3个月，同时也是疗效差异最明显的一组；

• ITT：mPFS=9.9m，比chemo多4.8m，HR=0.50，p<0.0001。

结论：大体上，不管HR-status如何，T-Dxd效果都很明显。

注：Hazard Ratio和Risk的关系：风险降低率=1-HR。

非常值得注意的两点是：

1）对于HR+的患者，Destiny-Breast04的生存曲线在很早的阶段就分开了。

对比一下我们之前看到过一些口服SERD临床研究，有一部分患者因某些原因对内分泌疗法应答非常有限，KMcurve在早期阶段重合度比较高。

说明T-Dxd可以在SERD的基础上突破了这类内分泌疗法低应答的患者。

2）吉利德的之前公布的TROPICS-02研究显示Trodelvy(TROP2 ADC)对HR+的患者mPFS只有5.5m，差不多只有T-DXd的一半，不过TROPICS-02是4L+，Destiny-Breast04是3L+。

疗效数据OS：

本来在乳腺癌领域OS做出显著性就比较难，特别是在HER2-群体中更难。

• HR+：mOS=23.9m，比chemo多6.4m，HR=0.64，p=0.0028；

• HR-/TNBC：mOS=18.2m，比chemo多9.9m，HR=0.48；

• ITT：mOS=23.4m，比chemo多6.6m，HR=0.64，p<0.001；

通过以上数据看到了IHC0的希望

其实不只是HR-status，其他的很多要素，包括之前是否用过CDK4/6、接受过几次化疗、HER2实际表达量、年纪、ECOG、是否转移至其他内脏等等，这些基本上都不影响T-DXd的疗效(大家的疗效都一样好)。

其中IHC1+和IHC2+的hazard ratio非常接近，IHC1+甚至还更小一些，说明HER2的表达量在一定范围内疗效并不会因其下降而减弱T-DXd的疗效。

通过这一点我们似乎可以推断出Destiny-Breast06中 IHC0组或许也能做出显著差异。

安全性

这次是跟化疗做对照，可想而知靶向性更强的T-DXd耐受性肯定会好很多，T-DXd平均持续用药时间更长，约8个月，而化疗只有3.5个月。

不过T-DXd始终逃不过ILD这个硬伤，大约有8.2%因TEAE导致停药的案例都和ILD有关。

 安全性问题会影响早期疗法吗？

如果公司要将T-DXd推向辅助/新辅助/1L等前线疗法，就意味着患者用药时间延长，所有的安全耐受性问题也将被放大，影响“风险获益”比例。

然而让人感到意外的是：专家表示越早治疗，ILD的发生率就越低，一般来说治疗第一年没有发生过ILD，那几乎就是以后也不会发生，所以至少ILD这一点并不会阻止T-DXd往前线推进的步伐。

 Enhertu的战略版图 

1）HER2+乳腺癌：从新辅助到3L全面替换T-DM1/曲妥珠/帕托珠/化疗成为新的SOC，很重要的一点是现在Destiny-Breast03（去年ESMO公布的研究）已经超过30个月了，T-DXd组的mPFS还没出来(not reached yet)；

T-DXd雄霸天下？

其实AZ也没有打算完全将其他的HER2品种赶尽杀绝。

2021/3/5，公司开了一个叫Destiny-Breast 09的研究，治疗1L HER2+患者。

该研究一共3个arm：T-Dxd、T-DXd+pertuzumab(HER2+HER3)、SOC chemo，该研究最主要的目的是为了看一看加上pertuzumab是否会带来additional benefit。

2）HER2-low乳腺癌：从3L开始往前推进(约6万患者)，先替代化疗，Breast04替代2L化疗，Breast06替代1L化疗；或许以后还可以替代或combo内分泌疗法，是否能够完全替代内分泌疗法还是要看HR的情况，目前考虑内分泌疗法不适用或者耐药/不敏感的患者，ET+CDK4/6患者一年期耐药率大约20~25%，两年后几乎全部耐药，对应患者群体庞大。

3）乳腺癌以外：其他表达HER2的肿瘤，比如GC、NSCLC和CRC等。

 Dato-DXd和T-DXd的一大区别 

Dato靶向TROP2，T靶向HER2。

HER2这个蛋白基本上跟ADC结合了就会internalize，因此通过HER2的表达量很容易enrich/选择合适的患者群体。

而TROP2在细胞内translate之后又会经过一系列的修饰，导致最终表达在细胞表面的蛋白多多少少不太一样，而抗体特的异性很强，只对其中某一些TROP2蛋白有靶向性，这就是为什么即便用IHC染色测出来的TROP2表达量挺高，但是实际上能被Dato或者其他TROP2 ADC作为靶点，并将其ADC internalize的TROP2蛋白的占比却不高。如果提升剂量，又会影响到身体里其他许多表达TROP2的正常细胞。

因此TROP2 ADC药物的研发，相对HER2 ADC要难一些，需要更多的计算机辅助以及biomarker来精确靶向。