今年2.11号信达生物那场轰轰烈烈的OADC听证会仍历历在目，打响国产PD-1出海第一枪，信达不怂，上去就是瞄准了全球无论中美的大瘤种-非小细胞肺癌，还是一线，准备基于Orient-11结果冲击美国市场，可惜FDA并未买单。- 1. MRCT问题，换句话说，中国人群数据是否可以代表美国人群数据
- 2. 对照组问题，美国的标准治疗已经为”帕博利珠单抗±chemo”， 而Orient-11选择了化疗作为对照组
- 3. 终点选择问题，FDA批准NSCLC 1L适应症都是基于OS获益，而Orient-11用了PFS作为主要终点
Orient-11，注册III期，全文首发JTO，也是很出名的国际胸部肿瘤期刊，但比起O药和K药动辄就是NEJM或Lancet，确实小巫见大巫，也能从侧面反应其当时对领域价值，在国际上的影响，但我们不可否认，Orient-11对中国意义非凡，不积跬步无以至千里。从科学/伦理角度，个人相对容易接受理由2和3，但对于理由1保留看法，但可能“合情理”。Orient-11是一项在中国开展的临床III期，纳入人群皆是国人，确实没有像其它Global III期一样人群具有“多样化”。但究其根本原因，我们为什么会考虑到MRCT？从生物进化角度来讲，大家都属于人种智人属，说不同的话，一定与遗传、环境背景相关。如果具体病种在不同人群（黑人、高加索人群、亚裔、其它）中具有差异化的背景、病因、治疗及预后，设计研究时确实需要考虑MRCT问题，也就是人种多样化，以期结果具有代表性、普适性或特殊性。当年EGFR突变NSCLC没搞明白时候，人们一致认为EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼等）有效的人群为“亚裔、不吸烟、女性”，而高加索人群无效，但随着科学进步，人们才发现原来是EGFR突变人群才是真正获益人群，并非与人种有关，巧的只是亚裔不吸烟女性中有更高比例的人群存在EGFR突变，所以IPASS成功了。目前没有研究显示Orinent-11瞄准的非基因驱动非鳞状NSCLC的诊治存在种族差异性，也没有研究显示不同PD-1抑制剂在不同人种NSCLC治疗中存在疗效差异，所以针对MRCT的考量，从科学角度看，我保留意见，但FDA如果是出于对美国民众获益或其它原因的考量，也无可厚非。但这又带来了新的问题，什么病种、适应人群，需要多少比例或绝对人数的高加索人或者美国人能达到FDA要求的MRCT，会被FDA认可，这是门玄学，没有指南或行业共识来指路，case by case的讨论也许更合理。第二个向FDA发起冲击的是君实生物，选了一个对美国人来说就像是罕见病一样的适应症-“鼻咽癌”，少了分胆识，多了分谋略，但不管怎么说，只要能出海，就是好的，很遗憾，结果同样差强人意。相比直接获批，FDA回了一封CRL（完全回复函），一般来讲，收到CRL不是太好的信号，但是不必过度解读，君实披露CRL提及内容主要为CMC相关问题，以及因疫情FDA无法现场审核中国工厂等，听起来似乎比较容易解决，但细想，我自己的问题我自己可以整改，相对可控，但你什么时候来审核，又有谁能控制，一句疫情，道出太多无奈与心酸。再这样下去，这是非要把工厂建在美国或者直接通过收购美国公司进美国市场才行，不提国内有几家公司有这样的实力，就是这与大家最初设想“花最低的成本，挣最多的钱”也相违背。不过能理解，就像美国的biotech也很少直接来中国，自己做中国市场，大多选择把自家合适的产品的中国权益卖给有实力的MNC来做。说到底，这世间就没有免费的午餐，天上永远不会掉馅饼。第三个向FDA发起冲击的是百济神州，这三个PD-1时代崛起的国内新兴生物制药新贵每一个都不能放弃露脸的机会，当然这也是为了加强国内出海信心，稳定投资者情绪。综合百济创始人背景、公司成长过程、既往创新药泽布替尼美国成功获批经验，考虑到百济对FDA可能“更懂”，主观相对看好。这就像一个人发过Nature，一个课题组盛产Nature，下次同样的人，同样的课题组再发Nature，Nature的审稿人都会有“偏爱”，中选概率远高于未发过Nature的课题组或个人。但事物是发展的..我们要用发展的眼光去看未来，没有永远的100分，也没有永远的59分。百济本次适应症走的大瘤种路线，和信达一样，依旧是NSCLC，但换到了二线及后线，依据为百济的国际III期研究Rationale-303，同样没能取得“好结果”，去年的雄心大火，今年被轮番浇灭，让人沉默，引人思考。目前没看到公司公告具体原因，但从外媒报道可见一斑，一个是MRCT问题，另一个是不符合美国临床实践。如果说不符合美国临床实践，我比较容易接受，毕竟在美国，NSCLC 一线已经有很多PD-1抑制剂了，假设美国患者不存在经济问题，大部分在一线都用上了PD-1抑制剂，那百济303所在的二线及后线确实out了，因为目前二线研究，无论是303，还是Checkmate-017/057、Keynote-010/OAK，选择的都是PD-1抑制剂 naïve，经化疗进展的患者，却与临床实践不符合。至于对MRCT问题仍持有保留意见，理由同信达，进一步说，303研究是一项国际III期，试验组替雷利珠单抗组共有535例受试者，亚洲人群占比79.3%（n=424），白人占比17.6%（n=94）。三次冲金，三次失败，以科学为茅，历史为盾，尽量客观评价这其中曲款，难免带有个人不成熟想法，未来证实也可能是错误的。剩下内容，一起去看看那些在美国获批上市的PD-（L）1抑制剂们，剖析讨论也是争议最多的MRCT问题。BMS开发的纳武利尤单抗非小细胞肺癌≥2线鳞癌适应症美国注册研究Checkmate-017，白人占比90%，黑人占比4%，亚裔占比3%，其它和未报道人群占比2%；≥2线非鳞癌适应症美国注册研究Checkmate-057，白人占比91%，亚裔占比3%，黑人占比2%，其它占比3%。MSD开发的帕博利珠单抗非小细胞肺癌1线非鳞癌适应症美国注册研究Keynote-189，欧洲人占比59.3%，北美人占比27.1%，东亚人占比1%，其它地区占比12.7%；1线鳞癌适应症美国注册研究Keynote-407，东亚人占比19.4%，其它地区占比80.6%。赛诺菲开发的Cemiplimab非小细胞肺癌PD-L1高表达单药一线适应症美国注册研究Study 1624，欧洲人占比77%，亚洲人占比11%，其它地区占比12%。3个产品，5个注册研究说明什么？说明目前在美国获批非基因驱动NSCLC适应症的PD-1抑制剂们，研究纳入的人群确实有高比例或绝对数量的白人（＞75%），但也同是告诉我们的是并非一定要是美国人。那其它适应症呢？或者在美国获批适应症的PD-1抑制剂们对应的注册研究白人比例都要这么高才行么？不尽然，不同瘤种，不同疾病需要分开讨论。AZ开发的全球著名的三代EGFR-TKI奥希替尼EGFR突变NSCLC辅助适应症美国注册研究ADAURA，亚洲人占比64%，非亚洲人占比36%。MSD开发的帕博利珠单抗食管癌一线适应症美国注册研究Keynote-590，亚洲人占比54%，白人占比37%，其它占比8%。BMS开发的纳武利尤单抗食管一线适应症美国注册研究Checkmate-648，亚洲人占比70%，其它地区占比30%。BMS开发的纳武利尤单抗胃癌一线适应症美国注册研究Checkmate-649，亚洲人占比25%，美国和加拿人占比14%，其它地区占比61%。能看到上面在美国获批适应症的PD-1们，注册研究中白人比例并不是很高，Checkmate-649中白人比例更是低至14%，即便如此，也能在FDA取得适应症，这又为什么？非基因驱动NSCLC在美国人群很常见，白人，欧洲人，亚洲人都具有相当多的人群，实操角度，不考虑经费问题，入组白人并不难，无需其它人种数据替代，更别提单一人种国家的数据，进一步讲，美国在这个适应症下已经有很多PD-1抑制剂们了。科学立场，FDA可能确实不需要。相反食管鳞癌，胃癌，EGFR突变的人群主要在亚洲，甚至在中国，亚洲人群在这些病种中的power更大，实操角度，白人很少，入组难，所以FDA也接受白人占比很少的这些研究，并批准适应症。综上，实际上解决MRCT问题在于两点，第一具体病种具体分析，第二和监管部门保持密切沟通、提前沟通，质量源于设计而非控制。并不是死要求一定要达到某种比例或绝对人数，如果想参考，就参考同病种同机制药物的对应国家的注册研究基线地域分布情况。MRCT真会是很大的问题么？如果临床价值足够大，比如FIC，或者药物可及性极其有限的病种，患者预后又特别差，假设产品能够解决这种需求，MRCT不会是问题，本着对患者负责的态度也不能拒绝上市，说到底，还是患者生命健康权是最重要的。怕就怕在不够新，相比同类药物又没有足够的优势，换句话说，临床价值有限，那不管是MRCT，还是其它，都会成为很大的问题。既然依旧处在follow的年代，未来出海临床可能想到些什么？- 研究的最重要前提应是患者、伦理至上。临床研究，如果永远都是把受试者权益放在首位，问题不会很大
后面出海的还有恒瑞的双艾肝癌一线以及百济的食管二线，与目前出海的三个适应症情况不同，这两个适应症东西方差异很大，且主要人群在亚洲、甚至是国内，需要好好研究中西方人群各自的发病率、病因学、现有治疗手段等内容。版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。
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