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淫羊藿素软胶囊联合沙利度胺一线用于1例肝细胞癌患者PR

免疫基础

2022-08-02 来源 : vip说

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前言

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在中国每年新诊断的肝癌约占全世界55%，其死亡率在我国恶性肿瘤中列第二位。由于大多数肝癌患者合并基础肝病，起病隐袭，早期症状不明显或不典型，早诊比较困难，多数患者确诊时已经达到晚期或发生远处转移而失去外科手术机会。介入和消融等局部治疗虽有效，但是常会发生转移进展，因此，对于晚期肝癌，系统治疗必不可少。

近年来，由于多款新方案的获批，晚期肝癌的系统治疗已经取得了较大进展。但临床上仍有约20%-30%的肝细胞癌患者确诊时病期已经较晚，病情复杂，基线情况较差，并且伴有肝功能异常或并发症，并不适合分子靶向药物或靶免联合等标准治疗方案，预后很差，缺乏有效而安全的治疗药物或方案。因此，目前临床上尚存在巨大的未被满足的临床需求，急需更安全、有效的治疗方案，用来延长这部分肝癌患者的生存期，改善生活质量。

淫羊藿素软胶囊作为我国独立自主创新的中药1.2类小分子免疫调节剂，不同于传统的化疗、靶向及免疫等抗肿瘤药物，具有自己独特的免疫调节的作用机制，主要通过抑制炎症信号通路，双重激活固有免疫和适应性免疫，改善肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用。在疗效和安全性方面，淫羊藿素软胶囊III期临床试验结果已经表明对于晚期肝细胞癌患者疗效确切，生存获益显著，且安全性和耐受性良好，并且与现有一线标准治疗相比，疗效相当，安全性优势明显。同时，在联合治疗方面，具有和靶免潜在协同增效的理论基础，联合抗血管治疗可逆转血管内皮生长因子（VEGF）导致的免疫抑制效应，还可通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，并提高免疫细胞的浸润程度，充分激活免疫细胞，从而达到协同增效的效果。

因此，本文报道一例晚期肝癌术后合并肺转移的患者，一线治疗使用淫羊藿素软胶囊联合沙利度胺获得PR及CR一年有余，疗效明显，总体安全可控。

病例介绍

1、基本信息

患者：男，85岁，首次就诊时间2014.12.15

主诉：发现肝占位2年，肝癌术后6个月，双肺转移7天

现病史：2012.8月彩超提示肝右叶占位病变，无腹痛腹胀未进行治疗。因肝肿块明显增大，2014.6行肝癌切除术，术后病理显示：肝细胞肝癌。术后口服淫羊藿素软胶囊治疗（未规律服用）。同年12月前出现咳嗽、咳痰伴有乏力、腹胀，就诊于当地医院，CT提示双肺转移、肝转移、肝硬化、腹水。

查体：血压130/70mmHg，体温36.5℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，PS评分3分，NRS评分0分，一般状态差，消瘦，浅表淋巴结未触及肿大，双肺下肺可闻及湿罗音，心律不齐，偶发早搏，腹部膨隆，腹部见陈旧手术瘢痕，叩诊移动性浊音阳性，右上腹部轻度压痛阳性，双踝部轻度凹陷性水肿。

既往史：2002年行结肠癌根治术，术后辅助化疗4次（具体方案不详），慢性丙肝病史12年，腔隙性脑梗死15年，心肌梗死病史20余年，无糖尿病病史及结核病病史。无家族遗传史。

个人史：吸烟史40年，每日一包，已戒烟20年，饮酒少量

肿瘤标志物检查：AFP＞2000ng/ml，CEA 2.19ng/ml，细胞角化蛋白17.21ng/ml，CA199 14.43u/ml

肝功能：总胆汁酸17.8umol/l，总胆红素24.5umol/l，直接胆红素10.7umol/l，间接胆红素14.7umol/l，白蛋白33.2g/L，Y-谷氨酰转肽酶65.7u/l，ALP碱性磷酸酶43.5u/L,胆碱酯酶3959u/l

电解质：K+ 3.38mmol/L

凝血功能：凝血酶原时间：14.7秒（9-13），凝血酶原活动度69.00（＞80），INR 1.28,APTT36.00秒，FIB2.500g/L,PT1.27，凝血酶时间17.00秒

2.影像学检查

•外院双肺CT(2014.12.6）：双肺多发大小不等转移瘤

•腹部CT:肝多发低密度影，肝硬化，腹水，脾大

3、入院诊断

肝癌术后PTXN0M0→IV期（BCLC D期终末期）

肝内转移、双肺转移、结肠癌术后、肝炎性肝硬化（失代偿 Child-PughA级）、低蛋白血症、腹腔积液（性质待定）、慢性丙型肝炎、双肺肺炎、腔隙性脑梗死、高血压病3级（极高危组）、冠心病、心律失常-频发室早、不稳定型心绞痛、心功能II级

4、系统治疗方案

2015.1-2017.9：阿可拉定+沙利度胺

阿可拉定600mg日2次口服，沙利度胺50mg日1次口服，逐渐增量至150mg，间断输入血浆、保肝、抗病毒、利尿、抗心律失常，改善冠脉循环，纠正心衰

5、疗效评价

肺部：

•双肺多发转移瘤，数目减少，体积较前明显缩小，疗效评估PR

肝部：

•肝脏术后，肝左叶多发低密度（信号）灶，肝左叶异常信号逐渐缩小、消失，疗效评估PR

•肝右叶后上段及肝尾叶多发异常强化，较前比较增大；肝脏病灶PD，AFP正常；肝硬化、脾大、腹水

2017.9 死亡（双肺吸入性肺炎、右侧颞叶脑梗死、AFP正常）

日期/标记物	AFP（ng/ml）	CEA （ng/ml）	HCVRNA（拷贝毫升）	肺部病灶	肝病灶
2014.8	466.0	正常	1.74E+04	无	复发？
2014.12	＞2000	正常	1.76E+04	双肺转移	肝内转移
2015.1.25	173	正常	2.74E+04	PR	SD
2015.3.17	23.9	正常	2.34E+04	PR	SD
2015.6	正常	正常	2.14E+04	PR	PR
2015.8	13.19	正常	2.54E+04	大PR	PR
2015.12	正常	正常	2.74E+04	大PR	CR
2016.3	正常	正常	1.76E+04	大PR	CR
2016.7	正常	正常	2.34E+04	大PR	肝尾叶异常病灶？
2016.12	正常	正常	2.34E+04	大PR	右叶？尾叶？
2017.3,14	正常	正常	2.54E+04	大PR	右叶、尾叶肿瘤PD
2017.7.25	0.88	3.23	2.64E+04	PR	PD
2017.9.6	0.7	3.11	3.134E+04	PR	PD

6、治疗总结

病例小结

本例患者为肝癌术后伴双肺转移，术后口服淫羊藿素软胶囊辅助治疗（未规律服药），2014.12出现疾病复发于医院就诊后开始进行淫羊藿素软胶囊+沙利度胺的联合治疗。

该病例为高龄患者，就诊时身体状况极差，AFP非常高。患者仅在经过约2个月的联合治疗后，AFP迅速降低，肝和肺部病灶均明显减小，病情较快好转，并且保持持续获益状态。患者在淫羊藿素软胶囊联合沙利度胺的联合维持治疗中，获得惊人的成功的疗效，PFS达到24m，OS达到33m。并且在整个治疗期间患者精神状态非常好，无严重不良反应发生，AFP一直保持在正常水平，最后患者于2017.9.19因脑梗死、吸入性肺炎死亡，并非由于肿瘤PD死亡。同时，该病例提示淫羊藿素软胶囊需要保证足量、规律使用才能取得良好效果。

总结来看，中药自主创新药淫羊藿素软胶囊作为小分子免疫调节剂，和抗血管生成抑制剂的联合取得了非常喜人的效果，可谓开启了中药免疫治疗新时代！目前淫羊藿素软胶囊联合抗血管生成抑制剂在真实世界中已初显疗效，并且基于其独特的免疫调控机制以及良好的安全性，我们相信未来不只与靶向或免疫等系统治疗药物，以及与手术、局部治疗等方式的联合都会有更大的使用空间，起到协同增效的作用，扩大获益人群和应用范围，这些也都是非常值得探索的方向，疗效值得期待！