结直肠癌  （CRC）  是一种常见的严重危害人类健康的消化系统恶性肿瘤。我国最新统计结果显示，结直肠癌的发病率位居恶性肿瘤第4位，死亡率位居第5位。早期和局部晚期结直肠癌以根治性手术治疗为主，但约50%的患者术后出现复发或远处转移，术后局部复发和转移仍是非转移性结直肠癌患者死亡的主要原因。    （作者：高阳 郑毅雄 邵选 刘艳省 康熙雄）

CTC，肿瘤转移信号？

微转移是肿瘤远处转移的早期事件。如何早期发现结直肠癌术后复发转移，如何快速评估结直肠癌术后是否需要辅助化疗及对化疗药物敏感性，在疾病进展前及时有效地改进治疗方案，已经成为 CRC 治疗的重点及难点之一。肿瘤细胞能够在切除原发灶手术的过程中脱落进入循环系统，增加了转移的可能性。 微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）是指在患者接受治疗期间或之后，其体内仍有少量肿瘤细胞或者微小病灶的临床状态。临床MRD的检测可以用于评估治疗效果、警示复发转移风险和判断疾病预后等，意义重大。循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC）是指因自发或诊疗操作中由原发灶或转移灶释放入外周血循环，并且逃离了宿主免疫杀伤，能在患者外周血检测到的异质性肿瘤细胞。 研究结果显示，CTC可以辅助肿瘤MRD的监测。大量研究结果表明，CTC检测可作为结直肠癌预后评估的独立预测工具。通过外周循环血液检测CTC，为指导肿瘤的治疗、评估肿瘤的治疗效果以及监测患者预后提供可靠依据，目前作为液体活检方法之一，具有重要的临床价值。 目前，CTC检测对非转移性结直肠癌的预后评估临床诊断价值尚存争议，尤其是采样时间点的选择，尚无统一定论。但总体上来说，大多数研究结果支持CTC可以辅助非转移性结直肠癌患者的预后评估。 Tan等纳入15篇公开研究，对包含3129例符合选择标准的结直肠癌患者的文献进行分析后发现，存在CTC是CRC患者生存结局较差的独立预后因子。总体分析结果表明，CTC的存在与生存期以及疾病进展显著相关。

何时采样最佳？

关于CTC检测的时间点，大多数研究认为术后CTC检测更能预测结直肠癌患者的生存状态。 Yang 等对 211 例Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌的研究结果发现，术后 CTC 阳性是不良预后的独立预测指标，而术前CTC阳性与预后无关；术后CTC阳性的患者复发风险高于术前 CTC 阳性的患者。 曹霞等对67 例早中期结直肠癌患者，分别采集患者根治性手术前 24 h、术后 3 个月以及对照组的外周静脉血，前瞻性研究结果显示，术前 CTC 不能预测早中期结直肠癌患者的预后，但术后 CTC 可以独立预测早中期结直肠癌患者的预后；动态监测手术前后 CTC 的变化也可以预测早中期结直肠癌患者的预后。 

关于术后多久采集样本问题，不同研究略有差异，结合临床实践和既往研究成果，我们认为术后4~6周更适合CTC预后的评估。本研究结果显示术后4~6周CTC检测可以评估结直肠癌患者的预后状态。本研究也是首次采用间质表型CTC特性检测辅助非转移性结直肠癌预后评估，本研究结果基本上与已发表文献的研究结果相同，MCTC≥3的患者的无进展生存期显著短于MCTC<3的结直肠癌患者（P <0.0001）。 Park 等分别在CRC 手术前后进行外周血CTC检测，发现CTC数目手术后较手术前有增加的趋势，研究结果显示手术可能在一定程度上促进肿瘤细胞的血液播散。 类似的研究也发现， 手术操作后48 h 内患者的CTC数目上升，则是复发的危险因素。

转移风险评估？

本研究结果也显示，发生远端转移的结直肠癌患者与未发生远端转移的结直肠癌患者术后MCTC数量存在显著差异（P <0.0001），MCTC数量较高的患者术后发生远端转移的风险较高。 由于自发性细胞凋亡、干预措施，如辅助化疗等原因，只有少数随着循环迁移至其他组织器官并且可以抵御自身免疫攻击、逃避免疫识别的肿瘤细胞才能获得转移潜能。

因此，从术前到术后阶段连续检测CTC，并进行CTC的分子分型分析，识别具有转移潜能CTC 亚群具有重要意义。 CTC临床应用的瓶颈在于其富集技术及其富集效率，微流控芯片CTC捕获是目前最先进、最主流、富集效率最高、完美满足临床应用与科研应用的一种富集技术。传统的结直肠癌CTC临床应用研究，多基于上皮表型CTC或总CTC，愈来愈多的研究发现，间质表型CTC辅助肿瘤预后评估、疗效监测、复发转移监测和疾病进展监测等领域具有较高的临床诊断价值。 

本研究使用细胞表面波形蛋白 （Cell Surface Vimentin, CSV） 联合CytoSorter® CTC分析技术平台对结直肠癌间质表型CTC进行富集检测，与传统基于EpCAM的结直肠癌上皮型CTC检出率不足50%相比，本研究基于CSV的结直肠癌术后间质型CTC检出率可达72.8% （107/147） ，这对于结直肠癌辅助诊断可能具有重要的临床意义。 对于结直肠癌患者术后或化疗治疗阶段长期动态监测CTC，可以对患者预后进行初步评估，提示临床医生及时指导调整化疗方案。本研究结果显示直肠癌患者属于术后CTC检测，结直肠癌术后依然存在少量CTC，提示患者术后微小残留病灶MRD存在，进而导致肿瘤转移和预后不佳。

本研究结果显示，MCTC阳性与CRC患者术后的预后不良有关，通过外周血液MCTC检测对CRC术后复发转移评估具有一定的价值和临床意义。由于本研究为单中心前瞻性研究，样本量有限，随访时间短，临床变量对生存率的统计学影响可能会受到限制。因此，需要进一步大规模的前瞻性试验来确认 CTC在CRC术后复发转移监测和预后评估中的作用。(具体研究方法、完整参考文献，见原文)

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编辑 | 丁梦菲 蔡懿培

原文以《间质型循环肿瘤细胞检测在结直肠癌术后微小残留病灶监测中的应用》为题发表在《临床实验室》杂志2022年7月刊专题“血液系统疾病实验室诊断”临床研究版块

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