近几年基因治疗快速发展，一些药物获得批准，以对抗毁灭性的遗传疾病，包括镰状细胞病和一些血液肿瘤。但是，AAVs作为外源性的病毒载体，会被预先存在的抗体中和，也会会被人体免疫系统攻击，甚至引起致命性的副作用。 认识免疫系统对AAVs攻击过程，优化载体设计，有望产生更安全的基因治疗技术。就像Nature News所说： Will gene therapy comeback last? Scientists try to make it safer。

免疫系统攻击AAVs

系统递送的的AAVs在进入细胞之前，被预先存在的抗体中和（有研究显示30-70%人群携带AAV中和抗体）。 如果它们逃避中和抗体的结合，就会通过内吞作用进入细胞，然后在核内体中降解。
人体树突状细胞的TLR9和TLR2可以感知AAV的基因组或衣壳，诱导天然免疫应答。 另外，AAV可以成功地逃脱核内体并在细胞质中转运，可以被泛素化，导致衣壳降解。随后的多肽被装载到MHCI类分子中，被提呈给CD8+T细胞，激活的T细胞，会对AAV感染细胞进行攻击。 内体逃逸后，AA v转导细胞并将其病毒基因组传递到细胞核，在那里表达转基因。任何由转基因编码的错误折叠蛋白都可以被蛋白酶体降解，随后的多肽可以被装载到MHCI上，激活CTL，并被其攻击。 天然免疫系统对浆细胞样树突状细胞(pDCs)中AAV载体成分的感知，导致了经典树突状细胞(cDCs)的激活。cDCs抗原提呈诱导CD8+T细胞向效应型(Teff)分化，并激活CD4+T细胞。后者可以激活B细胞，进而产生针对衣壳和转基因产物的中和抗体。

9个策略构建更安全的AAVs

逃逸机体的免疫系统攻击，构建更安全的AAVs，主要包括以下9个策略：

1. 选择合适注射路径。如靶器官直接注射，可以避免系统注射引起的免疫攻击，尤其中和抗体的中和作用。

2. 免疫豁免器官（比如脑、眼睛）注射基因治疗产品，相对安全。

3. 通过药物诱导免疫耐受，如使用雷帕霉素扩增Treg，诱导免疫耐受。

4. 免疫抑制剂，如使用糖皮质激素。

5. 血浆置换，清除中和抗体。

6. IgG降解酶（如Imlifidase ，IdeS)清除中和抗体。

7. 寻找新的血清型。现在使用的AAVs，很多来自于人，之前在人群有流行，可以选择其他种属动物分类的血清型。

8. 突变中和抗体识别的位点，建立文库，筛选逃逸中和抗体的突变株。

9. 衣壳可以通过包裹聚乙二醇或在表面显示免疫逃避肽来逃逸宿主免疫系统。

主要参考文献

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来源： 闲谈 Immunology