【先上干货】

帕博利珠治疗TNBC的3期临床研究汇总  

TNBC目前推荐的首选化疗方案包括单药化疗或联合化疗。免疫检查点抑制剂在我国尚未获批乳腺癌适应证。但针对TNBC新辅助治疗，2022版CSCO乳腺癌诊疗指南引用了KEYNOTE-522研究并将化疗联合PD-1抑制剂作为Ⅲ级推荐；而针对晚期TNBC解救治疗，指南引用了KEYNOTE-355研究并将化疗联合PD-1抑制剂作为Ⅲ级推荐之一。  

KEYNOTE-355研究是帕博利珠单抗治疗晚期TNBC的研究之一，它与旧版指南提到的IMpassion130研究有何不同？今天让我们通过分析7月份发表于新英格兰医学杂志的这篇文章，走进KEYNOTE-355研究，看看它能给TNBC的免疫治疗研究带来怎样的启示。附部分关键图表。公众号消息框回复355可下载全文PDF。

注

帕博利珠单抗：Pembrolizumab，可瑞达，默沙东制药，PD-1抑制剂。2014年美国FDA批准上市，2018年我国批准上市。目前在国内获批适应证有黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌，世界范围获批适应证的癌种还有部分小细胞肺癌、淋巴瘤、尿路上皮肿瘤、宫颈癌、肝细胞癌、肾细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。目前国内单支价格17918元，未纳入医保目录，但去年慈善援助方案更新，患者年治疗费用已大幅下降。

CPS：Combined Positive Score，综合阳性评分，反映了肿瘤PD-L1的表达水平。  

【研究背景】  

在KEYNOTE-355研究的2020年中期报告中，与单独化疗相比，在肿瘤表达PD-L1且合并CPS≥10的晚期TNBC患者中，在化疗中加入帕博利珠单抗延长了PFS。  

【研究目的】  

评估在化疗中加入帕博利珠单抗对晚期TNBC患者的OS影响和安全性。  

【研究方法】  

以2:1比例将既往未经治的局部复发性不可手术或转移性TNBC患者随机分配至每3周接受一次帕博利珠单抗（200mg）加研究者选择的化疗方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、或吉西他滨-卡铂）组，或安慰剂加化疗组。主要终点是肿瘤表达PD-L1且合并CPS≥10的患者（CPS-10亚组）和肿瘤表达PD-L1且合并CPS≥1的患者（CPS-1亚组）以及ITT人群的PFS和OS。并评估安全性。  

【干预措施】  

试验组 （帕博利珠单抗-化疗）：在每个21天周期的第1天静注帕博利珠单抗200mg，同时接受由研究者决定的三种化疗方案之一。  

阳性对照 （安慰剂-化疗）：在每个21天周期的第1天静注生理盐水，同时接受由研究者决定的三种化疗方案之一。  

可选化疗方案 ：  

1.在每个28天周期的第1、8和15天静注白蛋白-紫杉醇100mg/m^2。  

2.在每个28天周期的第1、8和15天静注紫杉醇90mg/m^2。  

3.在每个21天周期的第1天和第8天静注吉西他滨1000mg/m^2和卡铂AUC=2。  

【研究结果】  

共847名患者参与随机分组：566人被分配到帕博利珠单抗化疗组，281人被分配到安慰剂化疗组。中位随访时间为44.1个月。

OS数据：

CPS≥10患者试验组高于对照组，而CPS≥1患者两组差异不显著。

在CPS-10亚组（323人）中，帕博利珠化疗组的中位OS为23.0个月，安慰剂化疗组为16.1个月（死亡风险比HR为0.73；95%CI为0.55~0.95；双侧P=0.0185[显著]）；

在CPS-1亚组（636人）中，两组的中位OS分别为17.6个月和16.0个月（HR为0.86；95%CI为0.72~1.04；双侧P=0.1125[不显著]）；

在ITT人群中，中位OS分别为17.2个月和15.5个月（HR为0.89；95%CI为0.76~1.05[未检验显著性]）。

中位OS数据：

与OS情况相同，CPS≥10患者试验组高于对照组，而CPS≥1患者两组差异不显著。

安全性数据：

无论是所有的还是≥三级的治疗相关不良反应，试验组与对照组结果相近。

帕博利珠单抗-化疗组68.1%的患者和安慰剂-化疗组66.9%的患者发生了与试验方案相关的3、4或5级不良事件，其中帕博利珠单抗-化疗组0.4%的患者因不良事件死亡（与中期报道相比无新增），安慰剂-化疗组无患者因不良事件死亡。

【研究结论】  

在肿瘤PD-L1阳性且合并CPS≥10的晚期TNBC患者中，与单独化疗相比，使用帕博利珠单抗进行一线化疗的总生存期显著延长，并且没有观察到额外的不良反应。

【讨论及局限性】  

本研究因 多重性调整 的检验顺序原因，需要当OS在CPS-1人群中差异显著时，才能检验ITT人群。而中位OS在CPS-1人群的结果为17.6月vs16.0月（HR，0.86；95%CI，0.72to1.04；双侧P=0.1125），根据预先规定的α值0.0344，差异不显著，因此无法对ITT人群中OS的统计学差异进行显著性检测。  

根据CPS界限对总生存率进行探索性分析，结果表明，在肿瘤表达PD-L1且CPS为10-19的患者和肿瘤表达PD-L1且CPS≥20的患者中，添加帕博利珠单抗的益处是一致的；这一发现支持了 CPS≥10 这个节点是定义有望从帕博利珠单抗加化疗中获益的晚期TNBC患者人群的合适标准。

先前其他涉及转移性TNBC患者的试验结果显示，PD-L1表达越多，帕博利珠单抗和其他免疫检查点抑制剂就具有更强的单药活性。相比之下，新辅助帕博利珠单抗联合化疗后辅助帕博利珠单抗对早期TNBC的疗效则与PD-L1的表达无关。结合阿替利珠单抗治疗转移性和早期TNBC的类似结果，这些结果表明，对于 早期 乳腺癌和 晚期 乳腺癌，基线肿瘤PD-L1表达在免疫检查点抑制的疗效发挥中扮演了不同的角色。  

本研究结果与 IMpassion130 试验基本一致，该试验显示在紫杉醇中加入 阿替利珠 单抗 作为转移性TNBC的一线治疗，带来了PFS的显著延长(进展或死亡HR，0.80；95%CI，0.69-0.92；P=0.002[在ITT人群中]；HR，0.62；95%CI，0.49-0.78；P<0.001[在PD-L1阳性肿瘤患者中，使用不同的检测方法])，并且为PD-L1阳性肿瘤患者带来比PD-L1阴性肿瘤患者数值上更长的OS(HR，0.67；95%CI，0.53-0.86-0.86[未检验显著性]）。  

在IMpassion130试验中，无论对于转移性TNBC患者中的PD-L1阳性人群还是ITT人群， 阿替利珠单抗 联合紫杉醇 （而非白蛋白-紫杉醇）并没有延长无进展生存期和总生存期。而在本试验的CPS-10亚组中，帕博利珠单抗 无论联合紫杉醇还是联合白蛋白-紫杉醇 均有获益，尽管考虑到本试验中接受紫杉醇方案的患者数量较少，应谨慎解释这些结果。  

帕博利珠单抗联合化疗的安全性与中期报告保持一致。在中期报告时，帕博利珠单抗-化疗组的免疫相关不良事件发生率高于安慰剂-化疗组，以甲状腺功能减退和甲状腺机能亢进为主。一般而言不良事件分级较低，通过剂量中断和适当使用支持性治疗基本可控。  

【总结】  

2022版CSCO指南指出：“KEYNOTE-355研究提示化疗联合PD-1抑制剂在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者中相比化疗可以显著提高PFS。提示免疫检查点抑制剂在三阴性患者中具有潜在的应用价值，不同研究联合药物、获益人群、预测指标不同，且免疫检查点抑制剂在我国目前尚未获批乳腺癌适应证，因此专家组鼓励患者积极参加临床研究，但在当前临床实践中应谨慎应用。”

肿瘤异质性和长期缺乏除化疗以外的有效疗法导致TNBC成为预后最差的亚型。在过去几年中，组学技术的进步揭示了TNBC微环境异质性的相关性，对肿瘤细胞及其微环境之间相互作用的进一步理解，带来了新型靶向药物的开发，包括PARP抑制剂、抗体-药物偶联物（ADC）和免疫检查点抑制剂，它们正在彻底改变TNBC治疗领域，为早期患者提供新的机会。而目前对于晚期TNBC患者，化疗仍然是首选疗法，免疫检查点抑制剂的关键作用还在证实中，目前已有的治疗方案只是冰山一角，数百种新的化合物和联合方案还在不断被开发，未来将为改善免疫治疗的有效性提供更多的指引。TNBC免疫治疗前景可期。  

【参考文献和网站】  

公众号消息框回复355可下载文献[3]全文PDF

[1] https://clinicaltrials.gov/

[2] Bianchini G et al.. Treatment landscape of triple-negative breast cancer - expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Feb;19(2):91-113.

[3] Cortes J et al.. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):217-226.

[4] Cortes J et al.. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.

编辑：杜燕旋