作者：杨航  周洲  

单位：中国医学科学院阜外医院实验诊断中心  

【摘要】基因检测可为多种遗传性心血管病（如心肌病、心律失常、胸主动脉瘤/夹层和家族性高胆固醇血症等）的临床管理提供有用信息（表1），除辅助诊断、筛查家属以及指导生育外，还可在不同程度上指导患者治疗。2020年美国心脏病协会（American Heart Association, AHA）发表了遗传性心血管病基因检测科学声明，总结了目前心血管医学领域中的最佳基因检测实践病种，并汇总了该领域发布的相关指南与专家共识，以期为致力于遗传性心血管病的临床医生和其他专业人士提供帮助与指导。

【关键词】遗传性心血管病，基因检测，指南与专家共识

近年来，随着分子诊断技术的不断进步，心血管病基因检测越来越受到重视，并被广泛应用于临床。基因检测可为多种遗传性心血管病（如心肌病、心律失常、胸主动脉瘤/夹层和家族性高胆固醇血症等）的临床管理提供有用信息（表1），除辅助诊断、筛查家属以及指导生育外，还可在不同程度上指导患者治疗。本文节选自2020年美国心脏病协会（American Heart Association, AHA）发表的遗传性心血管病基因检测科学声明[1]，总结了目前心血管医学领域中的最佳基因检测实践病种，并汇总了该领域发布的相关指南与专家共识[2-9]，以期为致力于遗传性心血管病的临床医生和其他专业人士提供帮助与指导。在探索精准医学的道路上，人们逐渐认识到基因检测方法在不断演变和进步，精准医学的临床实践也在随着人们认知的加深而逐渐发生变化。  

一

心肌病基因检测

2018年美国心力衰竭协会在其发布的心肌病指南[2]中提出了若干建议：首先，对于所有原发性心肌病患者，均应询问至少3代家属的家族史；第二，对于高危一级亲属，建议进行心肌病临床筛查；第三，具有遗传因素导致的、家族性的或其它无法解释的心肌病，应转诊至专家中心。对于所有心肌病患者和家属，都建议进行遗传咨询。专家组建议，对所有已知形式的心肌病都建议做基因检测（表2中列出了心肌病相关的部分基因）。在一个家庭中，应对表型最为明确的患者进行基因检测，如果检出致病或可能致病变异，则对相关家属进行级联基因检测。如果是患有心肌病的婴儿，除了常规新生儿筛查外，还应进行专项评估，如基因检测、综合征或代谢异常的评估等，因为有可能会进行特异性干预或治疗。  

2019年ClinGen专家组对于肥厚型心肌病相关的57个候选基因进行了评估[9]，鉴定出8个有充足证据的明确基因以及3个中等证据的基因（表2）。另外，有12个综合征相关的基因，明确与孤立的左室肥厚有关（表2）。因此，临床对于肥厚型心肌病患者的基因检测应至少包括这些基因。目前，ClinGen已发布MYH7基因特异性的变异解读标准[6]，而对于其它肥厚型心肌病基因，则仍参照2015美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）变异解读标准和ClinGen提供的通用建议。ClinGen尚未发布对于其它心肌病（如扩张型心肌病和心律失常性心肌病）基因的评估报告和特异性变异解读标准。  

2018年美国心力衰竭协会和ACMG文件均强调，考虑到患有严重心力衰竭的老年患者，特别是黑人患者(10%携带TTR p.Val142Ile等位基因)中TTR突变率较高，且存在针对淀粉样变性的新疗法，因此有必要对限制性心肌病患者进行TTR基因检测以诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性[2, 3]。  

二

心律失常基因检测

2011年美国心律学会/欧洲心律协会专家共识[4]对心律失常基因检测提出了最新的系统性评估。该共识主要涵盖以下几种疾病：长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性室速，以及进行性心脏传导疾病（基因列于表2）。共识建议对这些疾病患者的家庭成员和表型阳性的相关亲属，进行级联基因检测。共识还指出，对于QTc间隔>480毫秒（青春早期）或>500毫秒（成年）的无症状特发性QT延长患者，以及临床强烈怀疑长QT综合征或儿茶酚胺敏感性室速的患者，建议进行基因检测。而对于仅有一项检查提示患有以上疾病的患者，基因检测可能有用，可以考虑，但对于孤立性2型或3型Brugada样心电图改变的患者，并不能诊断为Brugada综合征，此时不建议进行基因检测。  

美国心律学会/欧洲心律协会专家共识还对院外心脏骤停幸存者和不明原因猝死尸检的基因检测做了阐述。对于心脏骤停幸存者，如果临床怀疑是某种特定类型心肌病或离子通道病，则可以进行基因检测；如若不是，不建议基因检测。对于尸检，建议收集组织样本以备将来可能进行基因检测，至于选择何种基因检测，应以尸检结果作为指导，如果可能，还应结合存活家属的临床检查结果。对于这两种情况，如果先证者检出了遗传病因，则建议对其家庭成员进行级联基因检测。对于房颤，不建议进行任何基因检测，尽管最近有文献报道认为部分患者中基因检测有效。  

2019年ClinGen Brugada专家组对心律失常综合征相关的21个基因进行了重评估，结果显示，仅有SCN5A具有充足证据支持其为致病基因[7]。其它基因变异不应用来指导临床决策，尽管在研究背景下检测其它基因可能有用。2020年，ClinGen LQT专家组对17个LQT相关基因进行了重评估[26]，结果认定其中3个基因——KCNQ1，KCNH2和SCN5A具有明确证据支持其可引起典型LQT，以及另外4个基因——CALM1， CALM2， CALM3，TRDN，具有明确或强证据支持其可引起非典型LQT。  

三

胸主动脉瘤/夹层基因检测

2018年ClinGen专家组总结了可引起高度外显遗传性胸主动脉瘤/夹层（heritable thoracic aortic aneurysm and dissection, HTAD）（伴有或不伴综合征表现）的11个基因（表2）的证据[8]。另外8个基因（表2）具有明显证据支持其与HTAD风险有关，也常被纳入市售主动脉病基因检测试剂盒中。多数具有马凡综合征或Loeys-Dietz综合征表现的HTAD家庭，携带这些基因的致病突变。鉴定出致病基因可提供临床可操作的信息，如相关临床疾病、主动脉病临床表现（年龄，夹层还是动脉瘤），有/或扩张时发生夹层的风险，其它部位血管疾病的风险等[27]。例如，携带ACTA2致病变异的患者发生与血管闭塞性损伤和烟雾病有关的早发中风或心肌梗死的风险增高[28]。2010年美国心脏协会/美国心脏病学会发布HTAD管理指南[10]，推荐对患者进行基于基因特异性风险的个体化诊疗和预防性干预。无综合征表现的THAD家庭中，约有70%会出现临床基因检测阴性的情况，这提示还有更多基因有待发现。因此，对于临床检测这些基因呈现阴性的HTAD家庭，可考虑转至研究中心继续探索新基因。  

四

家族性高胆固醇血症基因检测

家族性高胆固醇血症（FH）基金会组织专家组，撰写并发布了FH临床基因检测专家共识[5]。共识中推荐对FH患者进行基因检测（LDLR，APOB，PCSK9，以及与患者表型相符的其它基因）。共识强调，对于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平持续升高、有早发冠状动脉病史、高胆固醇血症家族史或早发冠状动脉疾病家族史的患者，应为其提供基因检测服务（表3）。如果先证者检出了FH基因上的致病变异，则应对其所有高危家属进行级联基因检测。FH基因检测有助于提高FH诊断率、对家属进行更有效的级联检测、早期开始治疗，以及更为精准的危险分层[5]。  

五

未来展望

临床遗传学检测正处于快速发展期。对检出变异致病性的准确分类仍是临床遗传学实践的一个突出挑战。不断修订完善基因特异性变异分类标准，以及基于实验室的中通量或高通量功能学研究[29, 30]，都将有助于对变异进行可靠的解读。随着人们认知的加深，本声明也可能会有所更新。  

本文聚焦于单基因心血管遗传病，而未包含复杂的多基因遗传病。但越来越多的证据表明[31, 32]，我们现在所认为的单基因疾病，也可能是寡基因遗传病，有1个或1个以上的致病基因，同时存在其它变异影响疾病严重程度。新近对于复杂心血管病如冠状动脉疾病、房颤等的多基因危险评分研究结果[33, 34]提示，人群中极少比例的人具有极端评分，其患病风险较普通人高几倍，效应与单基因疾病相当。此类信息是否可操作，对于患者临床管理是否有意义，还有待于进一步的研究，但随着基因分型和测序技术的费用下降，将多基因风险评分整合到常规临床实践中已成为可能，在今后的研究中基因检测在此领域的应用将会有更蓬勃的发展。  

参考文献略  

注：本文来源于《临床实验室》杂志2021年第5期“分子诊断”专题

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题图 | veer.com  

原文发布时间 | 2021年5月21日