背景

氢化可的松、维生素 C 和硫胺素的联合治疗已被提议作为脓毒症和脓毒性休克患者的潜在治疗方法。然而，随后的试验报告了与生存结果相关的相互矛盾的结果。因此，我们开展了这项随机对照试验 (RCT)，以评估早期联合治疗在成人感染性休克患者中的疗效和安全性。

方法

这项单中心、双盲 RCT 招募了 2019 年 2 月至 2021 年 6 月在苏北人民医院 12 小时内诊断为感染性休克的成年患者。招募的患者以 1:1 的比例随机接受干预（氢化可的松 200 mg/d，维生素 C每 6 小时 2 克，硫胺素每 12 小时 200 mg）或安慰剂（0.9% 盐水），持续 5 天或直到 ICU 出院。主要终点是 90 天死亡率。次要终点包括第 28 天的死亡率、ICU 出院和出院；冲击逆转；72 小时 Delta SOFA 评分；无 ICU 天数、无血管加压药天数和无呼吸机支持天数，直至第 28 天；ICU住院时间（LOS）和住院时间。

结果

在随机分配的 426 名患者中，共有 408 名感染性休克患者被纳入符合方案 (PP) 分析，其中 203 名被分配到干预组，205 名被分配到安慰剂组。在 PP人群中，干预组和安慰剂组 90 天死亡率的主要结局分别为 39.9% (81/203) 和 39.0% (80/205)，并且没有显著差异 ( P = 0.86)。两组在 28 天死亡率（36.5% 对 36.1%，P = 0.94）或 ICU 死亡率（31.5% 对 28.8%，P = 0.55）和住院死亡率（34.5% 对 33.2 %，磷 = 0.78）。没有其他次要结果显示两组之间存在显著差异，包括休克逆转、无血管加压药天数和 ICU LOS。意向治疗分析包括所有 426 名患者并证实了这些结果（均P > 0.05）。

结论

在感染性休克的成年患者中，与安慰剂相比，早期使用氢化可的松、维生素 C 和硫胺素联合治疗并未带来生存获益。

介绍

脓毒症是一种危及生命的疾病，由于宿主对感染的反应失调而发生。全世界每年约有 4900 万例脓毒症病例和 1100 万例脓毒症相关死亡病例。感染性休克是脓毒症的一个子集，其特点是循环和细胞/代谢异常，这些异常与较高的死亡风险相关。目前尚无直接针对脓毒症发病机制的治疗方法；因此，管理依赖于通过适当的抗生素治疗和/或感染源控制来早期识别和治疗感染，以及在必要时通过液体复苏和血管加压药逆转血流动力学不稳定。

因此，除了标准治疗外，迫切需要安全、有效、负担得起的辅助干预措施，重点是减轻宿主反应失调。先前对 94 名患者的回顾性前后研究表明，早期使用静脉内维生素 C、氢化可的松和硫胺素联合治疗可能被证明可有效预防包括急性肾损伤在内的进行性器官功能障碍，并降低严重脓毒症患者的死亡率和脓毒性休克。这项研究的有希望的结果引起了人们对维生素 C、硫胺素和氢化可的松联合治疗在脓毒症和感染性休克患者中的治疗效果的极大兴趣。然而，最近发表的前瞻性随机对照试验 (RCT) 报告了与生存结果相关相互矛盾的结果，在感染性休克患者中可获得的具体数据有限。

维生素和 ACTS 试验包括在 24 小时内诊断出感染性休克的患者，均显示联合治疗组和对照组之间的死亡率没有显著差异。据推测，如果早期开始联合治疗，可以达到有益的效果。因此，我们进行了这项随机对照临床试验，以评估早期给予氢化可的松、维生素 C 和硫胺素联合治疗对 12 小时内诊断为感染性休克患者的疗效。

方法

研究设计和参与者

本研究是一项单中心、双盲 RCT，在江苏苏北人民医院 45 张床位的重症医学科 (ICU) 进行。该研究获得苏北人民医院人类研究伦理委员会（2019KY-145）批准，并在clinicaltrial.gov注册（NCT03872011）。从患者或患者的合法授权代表处获得书面知情同意书。患者于 2019 年 2 月至 2021 年 6 月入组，最后一次患者随访时间为 2021 年 9 月。

纳入标准如下：（1）年龄在18周岁以上；(2)12 h内诊断为感染性休克。排除标准是存在以下任何一项：（1）感染性休克前最近 3 个月内接受过全身性皮质类固醇治疗；(2)大剂量激素治疗；(3) 免疫抑制；(4) 怀孕；(5)已知葡萄糖6磷酸脱氢酶(G-6PD)缺乏症；(6)已知的血色素沉着症；(7) 已知对维生素 C、氢化可的松或硫胺素过敏；(8) 随机分组后 90 天内因既往疾病而预期死亡（由登记医师确定）；(9) 主治人员或患者家属拒绝。

研究随机化和干预

患者按 1:1 随机分配接受干预或安慰剂。根据计算机生成的随机数表对随机化进行分层。在整个研究过程中，除了负责制备研究药物和安慰剂的指定护士外，患者、研究人员、临床工作人员和研究工作人员对分配的治疗仍然不知情。指定护士不参与临床护理或结果评估。通过在相同的蒙面袋中提供研究药物和安慰剂，确保了试验方案的盲法。根据 Surviving Sepsis Campaign 指南。对于血管活性药物的使用，去甲肾上腺素是首选。在前 3 小时内给予至少 30 mL/kg 的 IV 晶体液。如果无法达到 65 mmHg 的目标平均动脉压 (MAP)，则在 1 小时液体复苏期间或之后，将在低血压的第一小时内开始使用去甲肾上腺素。

干预组患者接受氢化可的松（每天 200 mg）、维生素 C（每 6 小时 2 克）和硫胺素（每 12 小时 200 mg），持续 5 天或直至 ICU 出院，以先发生者为准。维生素 C 和硫胺素分别用 100 ml 0.9% 氯化钠稀释，并在 60 分钟内对患者进行静脉内给药。氢化可的松在 24 小时内连续输注。在安慰剂组中，相同的体积为 0。

使用相同的方案将来自安慰剂药袋的 9% 盐水施用于患者。主治 ICU 的临床医生可以根据需要为患者开具处方标签开放的皮质类固醇治疗，以代替研究氢化可的松或安慰剂（例如，用于难治性休克的氢化可的松，用于慢性阻塞性肺疾病急性加重的甲基强的松龙）。然而，维生素 C 和硫胺素或匹配的安慰剂将保持随机和盲法。这些参与者将留在研究中并被跟踪研究结果。根据主治医师的判断，干预期间和之后的其他监测和干预可以在两组中使用。

定义

感染性休克被定义为脓毒症伴持续低血压，需要血管加压药维持 MAP≥ 65 mmHg 并且尽管有足够的容量复苏，但血清乳酸水平 > 2 mmol/L。大剂量类固醇治疗定义为每天≥ 2 mg/kg 泼尼松当量，持续 > 5 天。免疫抑制包括以下情况：过去 3 个月内有化疗史的实体恶性肿瘤、进行性转移性疾病、血液系统恶性肿瘤、实体器官移植和 HIV 感染。随机化前的住院时间 (LOS) 定义为从到达急诊科 (ED) 或普通病房到随机化的时间。

难治性休克的诊断取决于医生的临床经验。休克逆转被定义为在没有血管加压药支持的情况下，收缩压至少维持在 90 mmHg 至少 24 小时。休克逆转时间定义为从随机化到休克逆转的时间。通过从入组时的相应值中减去 72 小时的 SOFA 得分（ΔSOFA 得分 = 入组时的初始 SOFA 得分 - 72 小时后的 SOFA 得分）来计算 72 小时 Delta 顺序器官衰竭评估（SOFA）得分。如果患者入组后 72 h 内出院，则以出院时的 SOFA 评分进行分析。根据体外药敏试验，如果最初处方的抗生素对确定的病原体有活性，则考虑适当的抗生素治疗。

液体超负荷定义为在干预或安慰剂给药过程中体重相对于基线增加超过 10% [（总液体输入 - 总液体输出）升/入院体重 × 100]。血气分析由熟练护士通过血气分析仪（Cobas b221，Roche Diagnostics）进行评估；所有样品测试均使用标准出厂设置进行。如果血气分析仪报告“干扰”，而测试的同一血样在中央实验室设备（Cobas 8000，罗氏诊断）中显示正常血糖读数，则认为血糖紊乱，该设备不受维生素 C 的影响。

数据采集

呼吸机支持（有创机械通气、无创通气和高流量鼻导管）和肾脏替代治疗 (RRT) 要求。常规进行血液培养和感染部位标本的培养。疾病严重程度通过急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 和SOFA分数。

结果措施

主要结局是随机分组后第 90 天的全因死亡率。关键的次要结局包括第 28 天的全因死亡率、ICU 出院和出院。其他次要结果包括休克逆转率；是时候逆转冲击了；72 小时 delta SOFA 评分；至第 28 天无 ICU 天数、无血管加压药天数和无呼吸机支持天数（第 28 天前死亡的患者被分配零天数）；ICU住院时间（LOS）和住院时间。90 天死亡率和 28 天死亡率通过审查参与者的医疗记录或通过电话联系参与者进行评估。

统计分析

我们确定 406 名患者（每组 203 名患者）将为试验提供 90% 的功效来检测 15 个百分点的绝对差异（基于 Marik 等人的研究中观察到的约 32% 获益的保守估计。 在 90 天全因死亡率中，估计基线死亡率为 40%，α 水平为 0.05。假设辍学率为 5%，则样本量计算为 426 名患者。由于我们的大多数数据不是正态分布的，这已通过 Shapiro-Wilk 检验和 Kolmogorov-Smirnov 检验证明，我们将数据表示为数字数据的中位数和四分位间距 (IQR)，以及分类数据的百分比数字. 连续变量使用 Wilcoxon 秩和检验进行比较，而分类变量使用卡方检验进行比较。使用 Cox 比例风险回归分析患者生存时间，结果报告为具有 95% 置信区间 (CI) 的风险比，并使用 Kaplan-Meier 曲线和对数秩检验进行比较。Schoenfeld 残差证实了比例风险假设。对根据基线变量确定的四个亚组进行主要结果的事后亚组分析，即腹腔感染、APACHE II 评分、年龄和随机化前的 LOS，后三个亚组通过在中位数水平拆分每个变量来创建高和低亚组。通过使用 Cox 模型通过因子交互作用测试治疗，以主要终点发生率分析亚组分析中的每个因素。对于失访的患者，将使用“最后状态结转”方法。并且选择主要结果的敏感性分析来模拟“最差-最佳”和“最佳-最差”情景：（1）只有干预组失访的患者被认为是死亡；(2) 只有安慰剂组失访的患者才被认为是死亡。此外，我们对 72 小时 SOFA 分数进行了敏感性分析，以模拟“最坏可能”和“最佳可能”。P值 < 0.05 被认为具有统计学意义。使用 SPSS 11.0 版进行统计分析。

结果

患者特征

本研究共筛选了 508 名患者。其中，82 名患者被排除在外；意向治疗 (ITT) 分析包括所有 426 名患者。此外，干预组的另外10名患者和安慰剂组的8名患者在随机分组后被排除。具体排除原因见图 1。因此，408 名患者被纳入符合方案 (PP) 分析，其中 203 名被分配到干预组，205 名被分配到安慰剂组。所有患者均来自中国汉族人群。ITT 和 PP人群的基线特征见表1. 简而言之，各组在年龄、性别、APACHEⅡ评分、SOFA评分、入住ICU前地点、合并症、原发感染部位等方面均无差异（P > 0.05）。ITT 和 PP人群的基线临床和实验室测量结果见表2。两组在基线生物学变量方面相似。两组具有相似的特征，例如随机分组前的 LOS、从诊断感染性休克到随机分组的时间、从随机分组到第一次研究药物给药的时间、从随机分组到第一次抗生素给药的时间、随机分组前抗生素给药的比例、抗菌药物、开放标签皮质类固醇给药、升压药前补液量、需要呼吸机支持和需要 RRT ( P > 0.05)。

主要结果

在 ITT 人群中，干预组和安慰剂组 90 天死亡率的主要结局分别为 40.4% (86/213) 和 39.0% (83/213)，并且没有显著差异（P = 0.77）。表3）。此外，Kaplan-Meier 生存曲线表明，两组之间的 90 天生存率没有显著差异（HR 1.08；95% CI 0.80-1.46；P = 0.62）（图 2）。在 PP人群中，干预组和安慰剂组 90 天死亡率的主要结局分别为 39.9% (81/203) 和 39.0% (80/205)，并且没有显著差异（P = 0.86）。表3）。同时，Kaplan-Meier 生存曲线表明，两组之间 90 天生存率无显著差异（HR 1.07；95% CI 0.79-1.46；P = 0.67）（图 2）。

主要次要结局

在 ITT 人群中，干预组和安慰剂组在 28 天死亡率（分别为 37.1% 和 36.2%，P = 0.84）或 ICU 死亡率（分别为 31.9% 和 29.1%，P = 0.53）和住院死亡率（分别为 35.2% 和 33.3%，P = 0.68）（表3）。在 PP人群中，干预组和安慰剂组在 28 天全因死亡率（分别为 36.5% 对 36.1%，P = 0.94）或 ICU 出院死亡率（31.5% 对分别为 28.8%，P = 0.55）和出院（分别为 34.5% 和 33.2%，P= 0.78）（表3）。

其他次要结果

在 ITT 人群中，干预组和安慰剂组的休克逆转患者比例相似（分别为 80.8% 和 81.7%，P = 0.80）。从随机化到休克逆转的时间没有显著差异（分别为 3.0 和 2.0，P = 0.30）；干预组和安慰剂组之间的 72 小时 Delta SOFA 评分（分别为 2.0 和 2.0，P = 0.59）。同样，在 28 天累计无 ICU 天数（13.0 对 14.0， P = 0.67）、无血管加压药天数（23.9 对 25.0，P = 0.26）或呼吸机方面，组间差异无统计学意义无支持天数（17.6 对 19.3，P = 0.42）（表3）。没有其他次要结果显示干预组和安慰剂组之间存在显著差异，包括 ICU 的 LOS（7.0 对 6.0，P = 0.85）或医院的 LOS（16.0 对 17.0，P = 0.35）（表3）。在 PP人群中，干预组和安慰剂组的休克逆转患者比例相似（分别为 80.8% 和 82.0%，P = 0.76）。 干预组和安慰剂组之间从随机化到休克逆转的时间（分别为 3.0 和 2.0，P= 0.40）和 72 小时 Delta SOFA 评分（分别为 1.0 和 2.0， P = 0.65）没有显著差异. 同样，在 28 天累计无 ICU 天数（13.0 对 14.0，P = 0.23）、无血管加压剂天数（23.9 对 25.0，P = 0.36）或呼吸机支持-空闲天数（17.6 vs. 19.6，P = 0.51）（表3）。没有其他次要结果显示干预组和安慰剂组之间存在显著差异，包括 ICU 的 LOS（7.0 对 6.0，P = 0.93）或医院的 LOS（16.0 对 17.0，P = 0.26）（表3）。Cox 多变量分析表明，在调整了潜在的混杂因素、年龄、APACHE II 评分、肺炎、尿路感染、其他感染部位、菌血症、从随机分组到第一次抗生素给药的时间、乳酸、需要呼吸机支持以及需要RRT 仍然与死亡率独立相关。

不良事件

在安全人群中，最常见的严重不良事件是严重高钠血症（> 160 mmol/L）（发生在干预组 9 例患者和安慰剂组 4 例患者，P = 0.16）和体液超负荷（发生在 7 和分别为 5 名患者，P = 0.56）。此外，干预组有 27 名患者出现血糖异常（12.7% vs. 0，P < 0.001）（表4）。亚组分析在事后亚组分析中，所有亚组的 90 天死亡率在干预组和安慰剂组之间没有显著差异（所有比较P > 0.05）。

讨论

在这项针对感染性休克患者的单中心、双盲 RCT 中，与安慰剂相比，早期开始氢化可的松、维生素 C 和硫胺素联合治疗并未显著影响 90 天死亡率和次要结局。

越来越多的证据表明，维生素 C 或硫胺素缺乏是感染性休克患者的常见并发症，与免疫功能障碍和预后不良有关 。氢化可的松、维生素 C 和硫胺素的组合可能在改善全身炎症反应、预防进行性器官功能障碍和降低感染性休克患者的死亡率方面显示出协同作用。

尽管氢化可的松、维生素 C 和硫胺素联合治疗在理论上是合理的，但我们的研究结果并未为感染性休克患者提供任何显著的生存益处，这与之前 RCT 的结果一致和荟萃分析。

值得指出的是，Marik 等人和 Chang 等人强调早期使用联合治疗似乎与患者生存率的提高有关。在我们的研究中，纳入患者感染性休克的诊断时间在 12 小时内，这早于以往的研究。然而，在我们的研究中早期使用联合治疗并没有带来生存获益。在解释联合治疗疗效的差异时，应考虑我们研究与其他研究的差异。首先，器官衰竭的严重程度可能是疗效的关键决定因素。我们研究的纳入标准仅限于脓毒性休克患者，脓毒症的恶化子集，而 Marik 等人的研究和 Chang 等人招募患有脓毒症和感染性休克的患者。

因此，与 Marik 等人的研究中描述的纳入患者相比，我们纳入的患者病情更严重，基线 SOFA 评分（平均 10 分）更高就证明了这一点。（平均 SOFA 8 分）。较高的 SOFA 分数表明死亡风险增加；它得到了 VICTOR 试验的支持，该试验表明仅在 SOFA 评分较低的一部分患者中观察到死亡率益处。此外，与 Marik 等人的试验中纳入的患者相比，我们患者的器官衰竭严重程度也得到了机械通气发生率（72%）和 RRT 需求（37%）的显著增加的证实。（分别为 51%、15%）。

在我们的研究中，需要呼吸机支持和 RRT 被证明是感染性休克患者死亡的独立危险因素。LOVIT 试验还报告了疾病的高基线严重程度，这可能是研究中没有观察到维生素 C 对死亡率有益的原因之一。

其次，应考虑主要终点的选择。需要指出的是，我们采用 90 天死亡率作为主要终点，而不是在 ATESS、CITRIS-ALI和 ORANGES中选择 SOFA 评分的变化作为主要终点 研究。鉴于 SOFA 评分侧重于器官功能的早期恢复，并且仅在患者在评估期间存活时才进行评估，这可能导致生存偏差，因此选择了死亡率终点。

然而，死亡率终点，尤其是长期死亡率，在理论上被许多混杂因素稀释了。然而，我们的研究在非死亡率终点或特定人群中没有观察到任何可信的益处。值得注意的是，我们的研究在感染部位分布方面与其他研究不同。在本研究中，腹部感染约占感染性休克病例的一半。

然而，我们的亚组分析表明，无论亚组患者是否有腹部感染，治疗组都没有显示出比对照组更好的治疗效果。

感染部位的类型可能不是联合治疗有效性的关键决定因素。需要进一步的研究来阐明这个问题。此外，两组之间的休克逆转或无血管加压药天数没有显著差异。

这与 ACTS 研究的结果不同，后者观察到干预组的无休克天数更长。与 ACTS 研究 相比，氢化可的松作为间歇性推注（每 6 小时 50 mg）给予，而氢化可的松在本研究中作为连续输注（200 mg/天）给予。与连续输注相比，重复推注氢化可的松可能导致更高的血清和细胞内峰值浓度，与糖皮质激素受体的结合更强，从而产生更大的治疗效果。然而，在 ACTS 研究中通过干预观察到血流动力学改善可能与单独的皮质类固醇有关，因为在维生素研究 中，对照组要求氢化可的松单药治疗，无法检测无血管加压药天数的差异。有趣的是，目前的研究揭示了血糖测量干扰的现象，这与之前的研究一致。

我们的血糖监测装置采用葡萄糖氧化酶法。维生素 C 是一种强还原剂，因此会干扰结果。我们的设备直接报告“干扰”读数结果，而不是某些设备中报告的虚假低测试结果。

相反，在采用葡萄糖脱氢酶吡咯并喹啉醌 (GDH-PQQ) 方法的设备中也报告了假高的测试结果。在这种情况下，人为的高血糖可能会在注射胰岛素后发生低血糖。此外，己糖激酶法不受维生素 C 的影响。因此，它被我们的中心实验室设备采用，并在使用大剂量维生素 C 时被推荐。我们的研究包含了几个优势。

首先，在干预时机方面，我们的研究表明联合治疗的应用较之前的研究更早。

因此，可以排除联合治疗应用中时间延迟对感染性休克死亡率的影响。

其次，我们的试验研究了感染性休克的长期联合治疗。大多数先前的研究将联合治疗的使用限制在 4 天甚至2天。据推测，上述试验中缺乏一致的益处也可能是由于剂量不足。

然而，该试验可能有助于排除联合治疗持续时间对感染性休克患者生存获益的影响。

第三，迄今为止，我们的试验显示出相对较大的样本量，特别是与中国汉族人群的试验相比。

第四，很少有患者失访，从而最大限度地减少了流失偏倚。应考虑我们研究的一些局限性。首先，维生素 C 和硫胺素是在设定的剂量范围内输注的，我们没有测量维生素 C 和硫胺素水平作为剂量或输注持续时间的指导，因此尚不清楚这是否/时间表能够纠正维生素C或硫胺素缺乏症。其次，这是一项单中心研究，可能会影响其外部效度和普遍性。

结论

总之，在感染性休克患者中，与安慰剂相比，氢化可的松、维生素 C 和硫胺素并未降低 90 天死亡率。这些数据不支持对感染性休克成年患者常规使用这种联合疗法。

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