肝细胞癌（HCC）是我国常见的消化系统恶性肿瘤，80%患者确诊时已是晚期。免疫检查点抑制剂（ICI）通过增强机体自身的抗肿瘤免疫来治疗肝癌，已经成为肝癌领域的重要治疗手段。但是，ICI激活抗肿瘤的同时，也会带来一系列特殊的毒副作用，即免疫相关不良反应。在复杂肝病论坛中，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授分享了“免疫检查点抑制剂导致肝损伤的诊治”，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、肝细胞癌

及免疫检查点抑制剂的概述

肝细胞癌（HCC）是高发病率、高致死率的疾病。目前在全世界所有癌症的相关死亡病因中排名第4，在新发病例数中排名第6。2030年预计将有超过100万患者死于肝癌。肝癌的5年生存率在18%左右，是胰腺癌后排名第2的致死性肿瘤。中国患者人群肝癌的主要病因包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

系统治疗在中晚期肝癌治疗中占据重要地位。NCCN临床指南、CSCO肝细胞癌临床实践指南、原发性肝癌诊疗规范、EASL肝细胞癌临床实践指南中均推荐了靶向治疗以及单克隆抗体药物。随着系统治疗药物不断涌现，HCC治疗进入了多元化时代。肝癌靶向治疗汇总如表1所示。

表1 HCC的系统治疗药物

免疫检查点抑制剂已重塑了癌症治疗方法，其疗效引人注目，但其抑制免疫检查点分子，会破坏其在免疫稳态中的关键作用，导致自身免疫相关的并发症。

免疫相关不良事件几乎涉及每个器官，但主要影响皮肤、消化系统、肺、内分泌腺、神经系统、肾脏、血细胞和肌肉骨骼系统。在肝细胞癌治疗中肝脏免疫相关不良事件的发生率有升高趋势，尤其是诱导自身免疫性肝炎，甚至会引起急性肝衰竭乃至致死性肝炎，应引起高度重视。

二、免疫治疗相关不良反应的概述

免疫相关不良反应（irAEs）是由于免疫检查点抑制剂导致过度的免疫激活，对正常组织细胞产生破坏而带来相应的症状、体征、实验室检查异常结果。正常组织中免疫细胞活化，失去对自身抗原的免疫耐受，可出现类似自身免疫性疾病的症状。诊断主要靠排除其它原因。

免疫检查点抑制剂（CPI）相关不良反应的十大关键问题包括[1]：irAE发生原因、irAE何时发生、irAE发生的个体差异、通常如何治疗、irAE与疗效是否存在关联、免疫抑制剂（激素）治疗irAE是否影响CPI疗效、激素治疗irAE是否出现非预期效应、严重irAE缓解后再使用CPI是否安全、irAE缓解后是否有必要再使用CPI、有irAE潜在风险加重的患者可否使用CPl。

免疫检查点阻断可以通过增强免疫系统的活性而引起各种不良反应（图1）。目前的免疫相关不良反应管理的国际共识和指南均基于专家共识，缺乏高级别循证医学证据，缺乏中国人群irAE数据，罕见的irAE缺乏大样本临床数据。因此，在肿瘤免疫治疗过程中应加强对不良反应的管理。irAEs对临床转归的影响取决于其所涉及的器官、毒性严重程度以及对治疗的应答，应及早识别和采取干预。

图1 免疫检查点抑制剂相关不良反应

在有肝脏基础疾病的肝细胞癌患者中，irAE的症状与肝病相关症状重叠时，识别irAEs具有很大挑战。不能及时识别irAEs会延迟治疗并导致疾病恶化。对irAEs过度诊断也可能会导致有效抗癌治疗的中断，甚至因免疫抑制治疗引起各种并发症，并因过度治疗导致成本增加。

处理潜在或已发生的irAE时，应重点关注对患者的监测频率、何时应当住院、何时继续或中止免疫抑制剂的使用、何时开始以及如何逐步加强免疫抑制剂的使用。临床上应注意根据irAE涉及的相应器官，尽早多学科会诊，争取机会获得对肿瘤的继续治疗。

irAE可能涉及器官多样，症状体征多数没有特异性，诊断缺乏金标准，鉴别诊断尤为重要。

大多数irAEs可以通过暂停给药以及皮质类固醇激素得以控制和逆转，少数需加用免疫抑制剂和终生停药。CSCO指南对免疫相关不良反应提出的分级管理原则如下（表2）。

表2 CSCO指南毒性分级管理原则

三、免疫治疗相关肝损伤的特征

PD-1/PD-L1抑制剂肝炎总体发生率约5%，主要表现为ALT和/或AST升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降等非特异性症状。预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。肝脏为免疫豁免组织，肝细胞表面可表达PD-L1以维持免疫耐受。在新生的胸腺切除小鼠模型中，Tregs和PD-1调节信号同时缺失可诱导自身免疫性肝炎。免疫检查点抑制剂的应用封闭了抑制信号，引发自身免疫性肝炎。

免疫检查点抑制剂引起自身免疫性肝炎的表现不尽相同。PD-（L）1抑制剂通常仅引起AST/ALT升高，组织学特征为小叶性肝炎。CTLA-4抑制剂导致胆汁淤积，ALP、GGT增加。与抗CTLA-4药物相关的组织学特征为肉芽肿性肝炎，包括纤维蛋白环肉芽肿和中央静脉内皮炎。

对所有接受治疗的患者应定期检查肝功能。免疫治疗相关肝损伤通常出现在治疗后4周到12周，也有可能更晚。部分患者CTLA-4和PD-1的阻滞可能会导致快速进展的肝衰竭。

不同药物的肝脏irAE发生时间有差异。PD-1单抗相关肝损伤发生早，通常发生在治疗后25-60天，40天达高峰。CTLA-4单抗相关肝损伤发生晚，通常发生在治疗后30-90天。皮肤、胃肠道、肝脏、肺部毒性较早发生，内分泌和肾脏毒性较晚发生。PD-1单抗和CTLA-4单抗联合应用时会使肝损伤发生提前，症状加重。

免疫治疗相关肝损伤的病理学改变明显不同于经典的自身免疫性肝炎（AIH）和药物诱导的肝损伤（DILI）。免疫治疗相关肝损伤较少发生融合性坏死，提示不依赖于CD4+T淋巴细胞的活化和免疫球蛋白的产生。免疫治疗相关肝损伤，可发生小叶性肝炎、微小的肉芽肿损伤或硬化胆管炎。

四、免疫治疗相关肝损伤的处理原则

使用免疫治疗前需要对患者进行治疗前评估。包括详细询问病史，仔细的体格检查，血尿检查，其他检查包括心电图、胸部和腹部增强CT或MRI。如果有合并其他疾病，还需要做一些额外检查，治疗前应与患者和家属充分沟通并签署知情同意书，以得到患者的配合和提高治疗依从性。CSCO指南对肝损伤的处理原则如表3所示。

表3 CSCO肝损伤的处理指南

小  结

ICI的出现重塑了癌症的治疗方法，其适应证也在不断扩大，其免疫不良事件应引起关注和重视；规范监测、早期发现、正确鉴别irAE并给与及时干预可以让更多的肿瘤患者获得治疗和控制肿瘤的机会，同时也确保了他们使用ICI的安全性。

免疫治疗相关肝损伤发生率不高，但同样的临床症状，处理可能不同。免疫治疗相关肝损伤处理原则与其它免疫相关不良反应类似，激素是首选处理药物，但应积累更多的使用经验。动态监测、及时诊断和处理很重要，可大大降低肝衰竭发生率。肝脏活检可帮助更加精准的处理肝损伤。

中国指南多采用国外指南数据，不同指南存在差异，需要摸着石头过河，积累中国人自己的经验。

免疫联合化疗/靶向药物的副反应处理更为复杂。应该从预防、评估、检测、治疗、监测这五个方面加强免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理。

参考文献1. Postow MAet al.N Engl Med,2018:378:158-168.

专家简介

谢青 教授

▪上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科科主任、博士生导师、二级教授

▪中国医师协会感染科医师分会副会长

▪第十、第十一届中华医学会感染病分会副主任委员

▪上海医师协会感染科医师分会会长

▪上海市感染性疾病临床质量控制中心主任

▪第九届上海医学会感染病分会主任委员   

▪上海医学会内科学分会副主任委员

▪上海医学会肝病学分会副主任委员

▪上海市医院协会传染病专科医院管理委员会副主任委员

▪《中华传染病杂志》副主编、《肝脏》杂志副主编

▪全国卫生系统先进工作者、全国卫生系统职业道德标兵

▪上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市十佳公共卫生工作者、五洲女子科技奖和第一届“医树奖”、享受国务院政府特殊津贴

▪在感染和肝病领域Top杂志“BMJ”、“Hepatology”、“J Hepatology”、AJG、 “CID”、“ J Infect Dis”等以及国内核心刊物发表论文300余篇

▪荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一巾帼创新奖、华夏科技进步一等奖等

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