中国每年新发胃癌患者 50 万，经标准 2 线治疗失败的患者后续治疗选择非常有限，亟需有效新药的开发来改变现状。肿瘤抗原密蛋白家族（Claudins）是位于细胞表面的一种紧密连接蛋白，肿瘤抗原密蛋白 18 剪切体 2（Claudin18.2）是一种胃特异性亚型，正常情况下仅在胃上皮细胞中低度表达，具有高度的组织特异性。

恶性肿瘤会破坏细胞间的紧密连接，使肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 表位暴露出来，成为可被攻击的靶点。

由于 Claudin18.2 在多个癌组织中的表达呈高度特异性，以及在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高度阳性率的特点，该靶点引起了诸多国内外药企的关注，针对 Claudin18.2 的新药项目纷纷涌现。

目前在研的靶向 Claudin18.2 药物涵盖了抗体（单靶点抗体和双靶点抗体）、CAR-T 和 ADC 多种类型，其中最具代表性的为 Zolbetuximab（IMAB362）、CAR-T 制剂 CT041 和 TJ-CD4B。下面我们一一介绍：

Zolbetuximab  

Zolbetuximab 是一种抗 Claudin18.2 单克隆抗体，II 期随机临床研究（FAST 研究）对比了 Zolbetuximab 联合 EOX 和单用 EOX 用于 Claudin18.2 阳性食管、胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的有效性与安全性。结果显示，对于 Claudin18.2 高表达（≥ 70%）人群，Zolbetuximab 联合 EOX 较单用 EOX 化疗，显著延长 PFS（9.0 个月 vs 5.7 个月）和 OS（16.5 个月 vs 8.9 个月），且未明显增加 ≥ 3 度 AE。

Zolbetuximab 联合 EOX 较单用 EOX 化疗，显著延长 PFS（9.0 个月 vs 5.7 个月）

Zolbetuximab 联合 EOX 较单用 EOX 化疗，显著延长OS（16.5 个月 vs 8.9 个月） 

CT041  

CT041 是细胞治疗企业科济药业自主研发的国际上首个针对 Claudin18.2 的自体 CAR-T 候选产品。2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者公布了 CT041 用于治疗 Claudin18.2 表达阳性的晚期消化道肿瘤的 I 期临床试验 (NCT03874897) 结果，截至 2021 年 4 月 8 日，共 37 例消化系统肿瘤 (28 例胃癌、5 例胰腺导管腺癌和 4 例其他类型的实体瘤) 患者接受 CT041 输注，并在首次输注后完成至少 12 周随访。

结果显示，胃癌患者的总体客观缓解率（ORR）为 57.1% 。进一步亚组分析显示，在既往至少接受 2 线治疗失败的 18 例胃癌患者中（44% 的患者既往接受过抗 PD-1/L1 单抗治疗），ORR 仍高达 61.1%(11/18)，中位无进展生存期（mPFS）为 5.4 个月，中位总生存期（mOS）为 9.5 个月。

未观察到免疫效应细胞相关的神经毒性、治疗相关死亡和 3 级或以上细胞因子释放综合征。

与历史数据相比，CT041 显著提高既往至少 2 线治疗失败的胃癌患者的疗效。

基于该研究数据，2021 年 11 月 15 日，欧洲药品监督管理局（EMA）授予 CT041 优先药物（PRIME）资格，用于治疗胃/胃食管结合部癌。2022 年 1 月，CT041 被授予再生医学高级治疗（RMAT）称号，用于治疗 Claudin18.2 阳性的晚期胃/胃食管结合部癌。

除了在中国的研究者发起的临床试验外，科济药业还在中国启动了一项针对晚期胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的 Ib/II 期临床试验，以及在美国启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的 Ib 期临床试验。

CT041 于 2020 年获得美国 FDA 授予的「孤儿药」认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌，并于 2021 年获得 EMA 授予的「孤儿药产品」认定，用于治疗胃癌。

2022 年 3 月 3 日中国国家医药产品监督管理局（NMPA）药物评价中心（CDE）已批准启动 CT041 确证性 II 期临床试验，评估 CT041 用于治疗至少经过二线系统治疗失败的、Cludin18.2 阳性的进展期胃/胃食管结合部癌的有效性和安全性。

TJ-CD4B  

TJ-CD4B（又称 ABL111）是一种新型的 Claudin18.2/T 细胞共刺激分子 4-1BB 双抗特异性抗体药物，TJ-CD4B 不仅能够像其他 Claudin18.2 抑制剂一样作用于 Claudin18.2 高度表达的肿瘤，还能够在 4-1BB 作用的协助下，对 Claudin18.2 低表达的肿瘤产生抗肿瘤作用。临床前研究显示，TJ-CD4B 优于 Claudin18.2 单抗和 4-1BB 激动性抗体 。

2022 年 3 月 3 日，FDA 已授予 TJ-CD4B 孤儿药资格，用于胃癌以及胃食管结合部癌患者。

除了上述三个 Claudin18.2 靶向药外，迄今已有数十种 Claudin18.2 靶向药在研，目前已获批进行临床试验的药物就有十余种 。

已获批进行临床试验的 Claudin18.2 靶向药

鉴于 Claudin18.2 靶向药在抗胃癌治疗的有效性及安全性，期望不久的将来，能有更多的胃癌患者能从新型抗 Claudin18.2 靶向治疗中获益。

专家点评        

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界 2/3 以上的胃癌发生于东亚，中国是世界上胃癌发病人数最多的国家。不同于日本和韩国，中国的胃癌以局部进展期，甚至晚期为主，预后不佳。

近年来，靶向治疗和免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中发挥了越来越多的作用，延长了很多肿瘤的生存时间，但是这在胃癌中，除了 her-2 阳性胃癌应用曲妥珠单抗可以改善生存外，目前尚无其靶向药物在胃癌治疗中获得成功。

虽然很多研究显示免疫治疗在晚期胃癌中有可以提高有效率，改善生存，但是有可能从免疫治疗当中获益的 MSI-H、TMB-H、CPS 阳性的胃癌比例较低。

Claudin18.2 是 Claudin 家族的紧密连接蛋白。在生理条件下，它在分化胃粘膜上皮细胞中严格表达，并在不同类型的原发癌和转移性癌症中表达。

Claudin18.2 在生物学上被包装在紧密连接的超分子复合体物理中，这使得无法进行治疗靶向。癌细胞中的恶性转化导致 Claudin18.2 表位暴露，使其成为靶向治疗的理想靶点。据报道有 77% 的原发胃癌和 66% 的淋巴结转移中发现了 Claudin18.2 的表达，这使得 Claudin18.2 成为胃癌研究中一种有前途的新生标志物。

在临床试验中发现，抗体治疗的效果取决于 Claudin18.2 表达率。胃癌中 Claudin18.2 阳性率在 30-40%，远高于 her-2 阳性的 10-20%。多项研究表明：在弥漫型和 her-2 阳性胃癌中 Claudin18.2 的表达率更高，并且在任何染色强度下表达 Claudin18.2 的肿瘤细胞比例与原发性肿瘤和淋巴结转移密切相关。

但 Claudin18.2 与年龄、性别、原发性肿瘤位置或 TNM 阶段无关。同时目前研究显示 Claudin18.2 表达与生存无关。

作者列举了三种比较有代表性的靶向 Claudin18.2 药物 Zolbetuximab（IMAB362）、CAR-T 制剂 CT041 和 TJ-CD4B 在胃癌当中的应用，分别代表了抗体、CAR-T 和 ADC 三种类型。

虽然作用机制各不相同，但具体的临床研究数据说明上述三类靶向 Claudin18.2 的药物有可能改善晚期胃癌患者的治疗状况，延长生存，并且安全性良好。

期待更多更完善的 Claudin18.2 相关药物临床数据结果，能够给晚期胃癌患者带来新的曙光。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划：王斌儒

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