肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。晚期 HCC 患者亟需新的治疗选择和适当的治疗策略。

仑伐替尼、多纳菲尼已被批准作为晚期 HCC 患者的一线系统治疗。瑞戈非尼和靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 2 的雷莫芦单抗已被批准用于的二线系统治疗，雷莫卢单抗在国内也已获批。

在不可切除的 HCC 患者中，与索拉非尼治疗相比，VEGF 抑制剂贝伐单抗和阿利珠单抗(PD-L1)的联合治疗（IMbrave150）有更好的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。近期Leap 002研究虽未达到双终点，但仑伐联合K药已刷新晚期一线OS数据。对于不可切除的 HCC 患者，可以使用由新疗法组成的序贯疗法。然而，这些患者中的大多数都由慢性肝病（HBV、HCV、NAFLD）以及既往治疗导致的肝功能储备恶化，影响患者预后并限制治疗的选择。

仑伐替尼在无法切除的 HCC 患者中的疗效和安全性已在真实世界研究中的得到证实。然而，一些患者在仑伐替尼治疗 HCC 期间肝功能储备恶化。最近，Terashima 等人指出，在晚期 HCC 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗期间维持肝功能储备有助于改善 OS 和 PFS。 然而，TKI 治疗期间肝功能储备恶化的预测指标尚未完全阐明。

近期有文献研究基线血清血管生成素（ANG-2）和血管内皮生长因子（VEGF）预测靶向治疗HCC期间的肝功能储备恶化情况。

Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for hepatocellular carcinoma

不可切除的肝细胞癌 (HCC) 系统治疗期间肝功能储备恶化会导致患者预后不佳。为了确定基线使用靶向药物仑伐替尼 8w后患者Child-Pugh 评分差的预测因素, 回顾性收集患者治疗的临床数据和血清样本的数据，其中血清包括基线可评估的患者成纤维细胞生长因子 (FGF)19 和 21、血管生成素 (ANG)2 和血管内皮生长因子 (VEGF) 检测数据。

研究共纳入 37 名患者，结果显示6 例CR、15例PR、14例SD和和 2例PD。24 名 (65%) 和 13 名 (35%) 患者分别表现出维持/改善和恶化的 Child-Pugh 评分。

虽然两组患者的基线数据、治疗药物等相似，但在 Child-Pugh 评分差的患者中，基线 ANG2 和 VEGF 水平分别显着更高（P = 0.0017）和更低（P = 0.0231）。根据受试者工作特征曲线分析，发现 ANG2 和 VEGF 的cut-off 值分别为 3,108 pg/mL 和 514.9 pg/mL。在低 VEGF 和高 ANG2 的患者中，89% (8/9) 的 Child-Pugh 评分恶化，而没有高 VEGF 和低 ANG2 的患者 (0/9)。接受靶向治疗药物（仑伐替尼）治疗的不可切除HCC 患者肝功能储备情况可以根据基线血清学 ANG2 和 VEGF 水平进行预测

正常肝窦微血管密度因VEGF特异性阻断而降低。肝血流量减少可能导致肝功能储备恶化；因此，研究假设基线血清生长因子VEGF、成纤维细胞生长因子(FGFs)和血管生成素(ANG)，可能与TKI治疗期间肝功能储备恶化有关。因此，研究评估了不可切除的HCC患者接受仑伐替尼治疗8w后，其与肝功能储备恶化的关系。

基线数据：性别；年龄；HCC的病因学；实验室数据：AFP、凝血酶原；BCLC 分级；Child-Pugh评分；血清FGF19、FGF21、ANG2和VEGF。在使用仑伐替尼后，每两周进行一次实验室检查和体检，每2-3个月根据增强CT评估治疗反应。

定期评价治疗反应和肝功能储备的变化：肝功能储备的变化被评估为基线和治疗开始后8w之间Child-Pugh评分的变化。该研究在治疗后8w通过增强CT评估大多数患者的治疗反应，来决定继续或停止仑伐替尼。（mRECIST评估）每2-3个月评估一次仑伐替尼的治疗缓解情况。

基线血清生物标志物的分析：血清VEGF、ANG2、FGF19和FGF21检测（ELISA）。

结果：研究筛选2018年4月至2020年1月期间在北海道大学医院和相关医院接受治仑伐治疗的59例不可切除HCC患者。其中，22例患者不符合入组标准被排除在外，37名不可切除HCC患者纳入研究。

表1   患者基线特征 

表2 仑伐替尼治疗HCC期间有/没有 Child-Pugh 评分恶化患者的疗效比较

仑伐替尼治疗 8 周，有或没有 Child-Pugh 评分恶化的患者的最佳治疗反应率相似（P = 0.4039），说明即使在有客观反应的患者中，也有患者出现肝功能恶化。

仑伐替尼治疗后 8w有无 Child-Pugh 评分恶化的患者特征比较

如表 2 所示，仑伐替尼治疗后 8 w，24 名（65%）患者表现出 Child-Pugh 评分维持/改善；13 名（35%）患者表现出 Child-Pugh 评分恶化。Child-Pugh 评分中最常见的指标是血清白蛋白水平。

如下图表 3 所示，两者患者组的肝病病因、性别、年龄、BCLC 分期、Child-Pugh 分级和肿瘤标志物相似

基线血清生长因子与 Child-Pugh 评分变化的关系

如上图 ，研究分析了基线血清水平（ANG2、VEGF、FGF19 和 FGF21）与仑伐替尼治疗后 8 w的 Child-Pugh 评分变化之间的关系。8w治疗后 Child-Pugh 评分恶化的患者相比于非恶化的患者，基线 ANG2 水平（P = 0.0017）显着高于基线，基线 VEGF 水平（P = 0.0231） 显著低于基线。

两组的基线血清 FGF19 和 FGF21 水平相似。在基线 ANG2 和 VEGF 水平之间未观察到显着相关性（r = 0.111，P = 0.514；图 2）。

此外，多变量分析显示基线 ANG2 和 VEGF 水平是预测肝功能储备恶化的独立因素（表 4）。因此，研究提出基线ANG2 和VEGF 水平作为仑伐替尼治疗后的Child-Pugh 评分恶化的预测因子。

基于基线血清 ANG2 和 VEGF 水平的仑伐替尼治疗后的患者Child-Pugh 评分变化分类

由于基线高 ANG2 和低 VEGF 水平与仑伐替尼治疗 HCC 后的 Child-Pugh 评分恶化显着相关。研究进行 ROC 分析以确定具体基线 VEGF 和 ANG2 的cuto ff值与 8w治疗后 Child-Pugh 评分恶化的相关性 

如上图3 所示，ANG2 和 VEGF 的临界值为 3108 pg/mL和 514.9 pg/mL ，

研究也基于基线 ANG2 和 VEGF 水平分析仑伐替尼治疗后 Child-Pugh 评分的变化。如下图4 所示， 89% (8/9) 基线低 VEGF 和高 ANG2 水平的患者显示 Child-Pugh 评分恶化，而基线高 VEGF 和低 ANG2 水平的患者则无。因此，根据 ANG2 和 VEGF 的联合水平，可预测使用仑伐替尼治疗后 HCC 的患者 Child-Pugh 评分的恶化。