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归功于喜马拉雅研究的成功，阿斯利康的雷管组合前天FDA批了肝癌一线适应症，情理之内、意料之内。国外批适应症，美国代表的FDA似乎尊重人类设计的统计学规则，欧盟代表的EMA则显得更顽皮，也是大家口中的更加“挑剔”，通常会做些“优中选优”，挑更有获益的亚组来批适应症，这里面有多少科学性，我不知道，都是大人们的事。

我相信规则是被用来破坏的，但前提是需要合理性。举例两个肿瘤中大火的两个靶点，DKK-1和LAG-3。年初，百时美施贵宝的R药（全球首款LAG-3抑制剂）联合自家花旦O药成功获批黑色素瘤适应症，美国给了全人群适应症，欧盟的审批建议令人大跌眼镜，竟推荐用于PD-L1低表达人群，又是一次亚组分析后的“优中选优”。当然，也许是合理的，PD-L1表达对于黑色素瘤预测作用有限，也就无所谓高低，但还是有点冲击固有观念。

同样现象也见于百济的DKN-01早期消化道肿瘤临床数据，结果显示，联合PD-1后，似乎对于DKK-1高表达、PD-L1低表达人更有效，但我们知道，无论对于食管癌还是胃癌，PD-L1表达都是很好的预测因素。PD-L1作为肿瘤免疫治疗中最权威的biomarker确不完美，没办法区隔出“完全有效”和“完全无效”的人群，但基于目前药学/转化医学/临床数据，我们现在最能相信、最值得相信的就只有它。

不仅感叹，如果把重复无效的临床资源，资本能多分一杯羹给基础医学，也许早就开启了下一个治疗时代，又或者带来了另一个重磅，当然更多的是竹篮打水一场空。只有有科学情怀、毅力坚毅、不计得失的人才能做到。

回到雷管组合，亚组分析也没见到更多的腰间盘突出；同时，PD-1在肝癌里似乎还没有好的预测biomarker，大概率EMA不会做出不同判断。相对国内可能更先进，体现在适应症虽未获批，但粮草已先行，2022CSCO原发性肝癌指南已经将其推荐作为不可切肝癌一线治疗的标准方案，I级别推荐、1A类证据。

这个组合最大的优势，是长跑获益，它能为“合适的人”带来更长的生存获益（mDoR很长），但令人遗憾的是，关于究竟谁能获得长跑优势，我们知之甚少。完全不适合”A＋T“模式的患者，同时使用条件需满足，大医院（设备完好）、良好免疫使用、管理irAE经验的中心可以尝试。

一晃眼，已来到年底。最期待莫过于罗氏的Tigit抑制剂在食管癌中的III期结果，年初相继折戟肺癌III期的“厚望“是否能在消化道肿瘤重拾，我们不得而知。像极了O药的开场，但O药开始二线NSCLC是成功了的（Checkmate017和Checkmate057）,只是一线不顺利而已（Checkmate-026），后面在消化道肿瘤一路开挂。前几天无意翻肿瘤资讯，惊奇发现罗氏都开始做医学工作了？好像有个系列研讨会就是讨论Tigit用于消化道肿瘤的，不说临床/药学卷，上市后团队要这么卷，也许总部暗示积极结果？开玩笑，这种结果应该属于高度机密，直到官宣、至死方休。连结果都没有就开始做上市后工作了，还得是罗氏，哈哈哈哈，当然也可能是没事做来炫工作的，你有钱，临床老师有需求，合规前提，怎么玩都行，万一成功了呢，提前布局，失败也就是点点钱，也许还有别的好处。

除了肿瘤，因为工作原因更多时间在疯狂学习免疫，重新捡起自己上学时代最自豪的“免疫学“，医学生三座大山之一，当年我们学院挂科率达一半，清楚记得自己考了91分，单科就算不是第一我想也是前三了，如今10年过去了，都还给老师了，一切从零开始，去学习眼花缭乱的细胞因子通路，感叹生命真是奇妙，人类科学再高阶，也设计不出有如此智慧的生物，在自然面前，我们是多么弱小、可怜又无助。

医学是科学的一部分，疾病能被治愈么？真能被治愈的大多都是自限的或者来自外界的，感染或者缺乏某种维生素。如果一个人身体内部开始发生变异、稳态发生了变化，我们能治愈么？不可能的，不是悲观，只不过是说事实。

想想高血压治了几十年了，只能控制，别找借口说这种更挣钱、药企能更挣钱，就是不考虑这些因素，我们也没能力能把它们治愈。更别提肿瘤和炎症性疾病了，看看现在的药，精准，无非是单靶点或是多靶点，抑制几条通路而已，按下葫芦浮起瓢，所以肿瘤会有耐药，免疫会有漂移。

药是死的，机体、组织、细胞是活的，活的东西会适应环境的改变（药物干预），有正负反馈调节，从这点意义上讲，药物永远是滞后的。

看的越多，就会发现，自己越认可中医中药，这里更多指的的治疗理念，而非某些无节操推广的中药，中医中药都被它们弄得臭名昭著了。相比药到病除，更多追求的是一个平衡、阴阳，如果药物能可以调节机体至平衡状态，可以根据机体状态调节自身作用强弱，那我们早就长命千岁了，最后可能死于资源耗竭带来的饥饿。

文明向着苏格拉底-孔子-释迦摩尼的轴心时代靠近，发展了这么多年，原来最好的是最初的；对应的，也许西医西药的轴心时代就是中医中药，我们不过是在溯源而已，但当找不到更好的发展道路，积极探索现有道路也是值得的，虽不能长生不老，也能多活几年。

本文纯属个人观点，仁者见仁、智者见智。

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