PANoptosis被定义为由特定触发因素激活并由 PANoptosome 复合物调节的炎症性 PCD 通路，该复合物具有焦亡、细胞凋亡和/或坏死性凋亡的关键特征，但不能单独由这三种 PCD 通路中的任何一种来解释。PANoptosome 提供了一个分子支架，用于同时参与来自细胞焦亡、细胞凋亡和/或坏死性凋亡的关键分子。在这篇综述中，作者主要介绍与细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡有关的基因定义调控途径的发现，并描述导致 PANoptosis概念化的这三种 PCD 途径之间的复杂串扰。

图1 程序性细胞死亡的研究时间表和特征 (A) 发现和定义细胞凋亡、细胞焦亡、坏死性凋亡和 PANoptosis 的关键里程碑，基于在PubMed中每年使用搜索词“细胞死亡”的出版物数量。(B) 经历不同形式的程序性细胞死亡的细胞的形态特征。

尽管细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡在历史上被发现并被描述为不同的、独立的途径，但越来越多的证据表明，这些 PCD 途径之间存在广泛的相互作用。

（1） 细胞焦亡与细胞凋亡成分的分子相互作用：细胞焦亡和凋亡途径在从途径启动到最终执行的不同水平上密切相关并相互调节。

（2） 细胞凋亡与坏死性凋亡成分的分子相互作用：遗传和生化数据都支持CASP8-RIPK1平台对于调节细胞凋亡和坏死性凋亡（以及细胞焦亡，如后所述）之间的细胞死亡至关重要。

（3） 细胞焦亡和坏死性凋亡成分之间的分子相互作用：细胞焦亡和坏死性凋亡之间相互作用的证据最近开始积累。

（4） 细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡成分之间的分子相互作用——PANoptosis的出现：每个 PCD 通路之间串扰的复杂性表明存在动态分子相互作用网络，而不是引导细胞死亡事件的绝缘通路，这些数据导致了 PANoptosis 概念的出现。在许多不同的情况下都观察到了PANoptosis，这种调节是通过 PANoptosome实现的，PANoptosome是一种多蛋白复合物，可作为参与细胞焦亡、细胞凋亡和/或坏死性凋亡的关键分子的交互平台。

除了支持 PANoptosis 概念发展的实验证据外，使用 STRING 数据库可视化焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡的已知分子成分的物理相互作用，突出了所有三种途径的分子之间的众多联系（图2）。

图2 PCD通路中分子的相互作用组分析。在搜索七种蛋白质（AIM2、PYCARD、MEFV、ZBP1、CASP1、CASP8、RIPK3）后，从 STRING 数据库中检索到置信度 > 0.7 的实验和数据库证据的物理网络，交互阈值为 20。交互网络由igraph重新绘制，每个PCD通路的中心成员由彩色示意。

此外，蛋白质之间的同型和异型域相互作用为 PANoptosome 的形成提供了骨架（图3）。

图3 ZBP1 PANoptosome组装模型。1) 启动 PANoptosome 形成需要特定的触发因素（例如 IAV）；2) 特定传感器（例如，ZBP1）被触发器激活；3) 传感器启动 PANoptosome 的组装，其中包含激活下游 PCD 效应器所需的分子，包括 gasdermins、CASP3/7 和 MLKL；4）通过pyroptotic、apoptotic和necroptotic通路成员的参与执行PANoptosis，导致溶解性炎症细胞死亡。

图4 PANoptosome 形成的实验证据。(A) RIPK3 在过度表达 PANoptosome 成分的 HEK293T 细胞中的免疫沉淀（来自发表的数据）。(B) RIPK3在IAV感染的WT 和Ripk3-/- BMDMs（左）中的免疫沉淀和CASP8在WT 细胞中的免疫沉淀，显示了PANoptosome关键成分之间的相互作用。(C) IAV 感染的BMDMs中指示分子的免疫荧光染色显示PANoptosome主要成分的共定位。BMDM 在MOI = 20下用IAV(PR8)感染12小时，并用抗ASC、抗 CASP8和抗RIPK3分别显色。比例 = 5 μm。星号表示非特定波段。

鉴于已在多种条件下观察到PANoptosis，如何在这些其他条件下形成PANoptosomes以调节PANoptosis仍然是一个有待进一步研究的领域。

除了在感染、自身炎症性疾病、炎症和癌症靶向中所描述的作用之外，PANoptosome 的成分还广泛涉及细胞死亡起关键作用的许多其他病理生理学。例如，在神经元细胞死亡和代谢疾病中也可以看到关键的 PANoptosome 分子。

细胞死亡领域的一个重要问题是：细胞决定进行 PANoptosis 而不是单个“经典”PCD 途径的分子基础是什么？PANoptosome 的形成似乎高度依赖触发因素，并且可能受到多种病原体和损伤相关分子模式的影响，正如在疾病期间遇到的那样。识别新的触发器和传感器对于促进我们对这种独特的细胞死亡形式的理解至关重要。

总体而言，PANoptosis 已在分子水平上被识别，并与许多疾病有关。未来的工作重点是识别更多的 PANoptosis 诱导传感器并仔细甄别与各种无菌和致病性触发因素相对应的PANoptosome 成分。