6. Targeting myeloid derived suppressor cells reverts immune suppression and sensitizes BRAF-mutant papillary thyroid cancer to MAPK inhibitors.

分子机制：BRAF 通过增加髓源性抑制细胞 (MDSC) 的外显率来促进甲状腺癌的发展。这种 BRAF 诱导的免疫抑制涉及发育因子 TBX3 的重新激活，它反过来以 TLR2-NFκB 依赖的方式上调 CXCR2 配体，导致 MDSC 募集到肿瘤微环境中。CXCR2 抑制或 MDSCs 抑制可提高 MAPK 信号抑制剂（MAPKi，如PLX4032 、SB265610 、抗 Gr-1）的治疗效果。临床上，高 TBX3 表达与 BRAF 突变和增加的 CXCR2 配体以及丰富的 MDSC 浸润相关。这些研究结果揭示了一个指导患者分层的 BRAF-TBX3-CXCLs-MDSCs 轴，可以针对性地提高MAPKi 治疗晚期甲状腺癌患者的疗效。

原文链接：https://www-nature-com.proxy.library.carleton.ca/articles/s41467-022-29000-5

7. Fatty acid oxidation fuels glioblastoma radioresistance with CD47-mediated immune evasion

分子机制：线粒体脂肪酸氧化 (FAO) 酶 (CPT1A、CPT2 和 ACAD9) 和免疫检查点 CD47 的共同增强在预后不良的复发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者中占主导地位。糖酵解-FAO 代谢重编程与抗辐射 GBM 细胞中的 CD47 抗吞噬作用和同基因小鼠辐射后再生 GBM 相关。CPT1 抑制剂依托莫西或 CRISPR 产生的 CPT1A-/-、CPT2-/-、ACAD9-/- 细胞对 FAO 的抑制表明，FAO 通过提高细胞质柠檬酸盐浓度衍生的乙酰辅酶 A 通过 NF-κB/RelA 乙酰化上调 CD47 转录。阻断FAO会损害肿瘤生长并降低CD47抗吞噬作用。Etomoxir 与抗 CD47 抗体联合使用可增强巨噬细胞吞噬作用对再生肿瘤的放射控制。这些结果表明，增强的脂肪酸代谢促进了具有 CD47 介导的免疫逃逸的 GBM 的积极生长。抑制线粒体FAO（抗CD47免疫疗法）可以通过消除 GBM 放射免疫疗法中抗辐射的抗吞噬作用肿瘤细胞来改善 GBM 控制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29137-3.pdf

8. Tankyrase represses autoinflammation through the attenuation of TLR2 signaling

分子机制：Toll 样受体 (TLR) 信号传导的失调与自身免疫性疾病的发病密切相关。Tankyrase 是PARP家族的成员，负调控 TLR2 信号传导。骨髓细胞中缺乏tankyrase 的小鼠发展为具有高血清炎性细胞因子水平的严重全身炎症。其中，tankyrase 通过降解SRC 和SYK 激活所必需的衔接蛋白 3BP2 来抑制SRC 和 SYK 介导的 TLR2 磷酸化和活化，从而控制先天免疫、细胞因子产生和炎症。这些结果表明，tankyrase作为调节TLR2磷酸化的关键蛋白，为调控TLR 介导的先天免疫反应提供了一个有效靶点。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/140869#SEC2

9. USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy

分子机制：抑制去泛素酶 USP8 通过重塑炎症肿瘤微环境 (TME) 显著提高抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法的功效。USP8 通过下调 PD-L1 和 MHC-I 介导的抗原呈递，导致非炎症 TME 和对 PD-1/PD-L1 阻断的抗性；相反地，抑制USP8通过提高 TRAF6 介导的 K63 连接的 PD-L1 泛素化以拮抗 K48 连接的泛素化和 PD-L1 降解来增加 PD-L1 蛋白丰度，并且通过激活 NF-κB 信号传导来触发先天免疫反应和 MHC-I 表达，导致 TME 产生炎症并对抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法敏感。USP8 抑制剂联合 PD-1/PD-L1 阻断剂可显著激活浸润的 CD8+ T 细胞以抑制肿瘤生长，并提高几种小鼠肿瘤模型的生存获益。这些研究结果揭示了一种潜在的联合治疗策略，即利用 USP8 抑制剂和 PD-1/PD-L1 阻断剂来增强抗肿瘤功效。

原文链接：https://www-nature-com.libaccess.fdu.edu/articles/s41467-022-29401-6

10. Exosomes-Loaded Electroconductive Hydrogel Synergistically Promotes Tissue Repair after Spinal Cord Injury via Immunoregulation and Enhancement of Myelinated Axon Growth

分子机制：导电水凝胶是加速脊髓损伤 (SCI) 修复的非常有吸引力的候选者，因为它们与神经组织的电气和机械特性相匹配。然而，导电水凝胶植入可能会加重炎症，并阻碍其修复效果。骨髓干细胞衍生的外泌体 (BMSC-exosomes) 已显示出免疫调节和组织再生作用，作者基于此开发了负载 BMSC-exosomes 的神经组织样导电水凝胶用于 SCI 的协同治疗。这些外泌体负载的导电水凝胶通过 NF-κB 通路调节小胶质细胞 M2 极化，协同增强神经干细胞 (NSC) 的神经元和少突胶质细胞分化，同时抑制星形胶质细胞分化，并通过 PTEN/PI3K/AKT/mTOR增加轴突生长途径。此外，外泌体结合导电水凝胶显著减少了 CD68+小胶质细胞的数量，增强了局部 NSC 的募集，并促进了神经元和轴突的再生，从而在 SCI 小鼠模型的早期实现了显著的功能恢复。这些研究结果表明，导电水凝胶和 BMSC-外泌体的结合有潜力成为 SCI 的一种修复治疗策略。

原文链接：https://onlinelibrary-wiley-com.libaccess.fdu.edu/doi/10.1002/advs.202105586

1. eEF2K promotes PD-L1 stabilization through inactivating GSK3β in melanoma

分子机制：高 eEF2K 表达与 PD-1 单克隆抗体 (mAb) 治疗的黑色素瘤患者更好的治疗反应和更长的生存期相关。此外，eEF2K 蛋白表达与 PD-L1 蛋白表达呈正相关。eEF2K 通过在丝氨酸 9 (S9) 处与GSK3β直接结合并使其失活，从而导致 PD-L1 蛋白稳定和上调，并随后逃避肿瘤免疫。eEF2K 的敲除降低了 PD-L1 表达并增强了 CD8 T 细胞活性，从而显著减弱了小鼠 B16F10 黑色素瘤在体内的生长。临床上，p-GSK3β/S9的表达与eEF2K和PD-L1的表达以及抗PD-1免疫治疗的反应呈正相关。此外，eEF2K 抑制剂、NH125 治疗或 eEF2K 敲低增强了 PD-1 mAb 治疗在黑色素瘤小鼠模型中的疗效。这些结果表明，eEF2K 可作为预测接受抗 PD-1治疗的患者的治疗反应和预后的生物标志物，揭示了eEF2K通过调控PD-L1表达调节免疫微环境的重要作用，并提供了eEF2K抑制与免疫检查点阻断的潜在联合治疗策略。

原文链接：https://jitc.bmj.com/content/jitc/10/3/e004026.full.pdf

2. Carbonic anhydrase XII mediates the survival and prometastatic functions of macrophages in human hepatocellular carcinoma

分子机制：碳酸酐酶 XII (CA12) 的表达水平在人肝细胞癌 (HCC) 中的巨噬细胞上显著且选择性地上调。肿瘤周围单核细胞的瞬时糖酵解激活通过自分泌细胞因子和 HIF1α 途径诱导肿瘤浸润巨噬细胞上 CA12 的持续表达。一方面，CA12介导巨噬细胞在相对酸性肿瘤微环境中的存活，另一方面，它诱导巨噬细胞产生大量的CCL8，从而促进癌细胞上皮间质转化（EMT）并促进肿瘤转移。肿瘤组织中 CA12+ 巨噬细胞的积累与肿瘤转移潜能的增加和 HCC 患者的生存率降低有关。用 CA12 抑制剂选择性靶向肿瘤浸润性巨噬细胞可抑制小鼠的肿瘤生长，并协同增强免疫检查点阻断的治疗效果。这些研究结果表明CA12活性是调节巨噬细胞在肿瘤微环境中的积累和功能的重要因素，可以在未来的抗肿瘤免疫治疗策略设计中加以利用。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/153110

3. RNF115 Inhibits the Post-ER Trafficking of TLRs and TLRs-Mediated Immune Responses by Catalyzing K11-Linked Ubiquitination of RAB1A and RAB13

分子机制：E3 泛素连接酶 RNF115 通过催化小 GTP 酶 RAB1A 和 RAB13 的泛素化来抑制 TLR 的后内质网 (ER) 运输和 TLR 介导的免疫反应。14-3-3 分子伴侣与 AKT1 磷酸化的 RNF115 结合并促进 RNF115 定位于 ER。RNF115 与 TLR 相互作用并从 ER 萌芽到壳蛋白复合物 II 囊泡上。RAB1A 被招募到含有 TLR 的囊泡中，并促进囊泡向高尔基体的运输。同时，RAB1A 的活性形式转变为非活性形式。RNF115 催化 RAB1A 的 Lys49 和 Lys61 上的 K11相关泛素化，以抑制 GDI1 对 RAB1A 的提取。此外，RNF115 通过催化 RAB13 的 Lys46 和 Lys58 上的 K11相关泛素化来抑制 TLR2、TLR4 和 TLR9 的后高尔基体运输。同样，RNF115 介导的 RAB13 泛素化会损害其与GDP解离抑制剂的关联。因此，抑制了 TLR4 从高尔基体到细胞表面的运输以及 TLR9 在前往内溶酶体的途中向细胞表面的运输。这些发现揭示了 TLR 后 ER 贩运的共同和逐步调节机制，强调了 RNF115 介导的对不同细胞过程的调节可能在抗菌和自身免疫疾病中发挥不同的作用，并且提出这种调节的潜在机制将有助于解释某些传染病和自身免疫疾病的病因。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/advs.202105391

4. Mouse circulating extracellular vesicles contain virus-derived siRNAs active in antiviral immunity

分子机制：在抗病毒 RNAi 激活后，来自 Nodamura 病毒 (NoV)、Sindbis 病毒 (SINV) 和寨卡病毒 (ZIKV) 的病毒衍生的小干扰 RNA (vsiRNA) 通过 细胞外囊泡（EV） 进入小鼠血液进行全身循环。EV中的 vsiRNA 具有生物活性（在培养细胞和幼鼠中均具有 RNA-RNA 同源依赖性抗病毒活性）。此外，用减活病毒进行疫苗接种使其缺乏 RNAi 抑制，诱导产生稳定维持的 vsiRNA，能够赋予小鼠对病毒感染的保护性免疫。这些结果表明用减活 VSR（RNAi 病毒抑制因子）缺陷型突变病毒进行疫苗接种可能是一种诱导免疫的新策略。

原文链接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2021109902

5. Caspase-8 has dual roles in regulatory T cell homeostasis balancing immunity to infection and collateral inflammatory damage

分子机制：Caspase-8 是 调节性T细胞（Treg） 稳态的中心调节因子，在免疫反应过程中具有双重作用。在稳态条件下，抑制 Treg 细胞中的 caspase-8 可防止外在细胞凋亡，从而导致活化/效应 Treg 细胞的积累，从而防止自身免疫；在炎症条件下，炎症细胞因子的刺激导致 MLKL 上调，使 Treg 细胞对坏死性凋亡敏感，随后，当 caspase-8 被抑制时，通过死亡受体（例如 TNFR1 或 FAS）的信号传导导致 Treg 细胞坏死性凋亡。使用临床阶段化合物抑制 Caspase-8 表明，与传统 Treg细胞相比，人类 Treg对坏死性凋亡的敏感性更高。这些发现揭示了 Treg 中的一个基本调节机制，针对这一过程可以更好地平衡免疫耐受与疾病治疗效果。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abn8041?url_ver=Z39.88-2003&;rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed