作者 | 煮酒论药

当你身处寒冬时，首先你应该做的是不要慌。如果你早有准备，那就把危机作为你最好的机会。如果你没有准备，那就现在开始准备，经历冬天的你才能更强大。

华为的任正非把寒气吹向每个人，如果你现在才感知到寒冬，那已经是后知后觉了。 去年7月开始，其实已经感知到形势的紧张，资本市场是最先觉察到这个变化，警醒的早已开始收紧自己的投资策略。21年就跟团队说研发的仪器设备该买的就做进预算，22年可能不会有这方面的资金，现在看来预测是相当的准确。 

寒冬何来？  

下面先从几个宏观角度看看，究竟是什么因素导致我们的生物制药行业进入一个十年难遇的寒冬。

下图是过去两年港股生物指数的变化，主要是泾渭分明的两个阶段。第一个上升期，疫情初期，2020.3开始，国内疫情控制得当，在全世界被新冠疫情笼罩下，经济和生活次序维持正常，CDMO，医疗检测, 原料药，疫苗和生物制品公司开足马力，创造空前的收入增长和技术发展，市场估值也水涨船高，热钱纷涌而至。然而接下来的连续打击，让一片大好的形势掉头成为来势汹汹的熊市。

首当其冲是国家集采一下把一众刚刚上市的国产PD-1，打成白菜价(下面会具体分析这个事件的影响)。

接踵而来的是科创版发布新指引，抬升IPO门槛，最重的一轮打击来自CDE的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知。

一石激起千层浪，集体扎堆的fast-follow, 伪创新/微创新，生物类似药等都受到波及，仿佛千军万马冲到了悬崖边，面前却只有一个独木桥。落后的玩家不得不额外进行头对头的优效临床对比试验。一纸通知让中国生物制药指数开始了一泻千里的溃败，可见其对中国biotech管线内在价值的影响之巨, 而政策的刚性和突然性让市场也猝不及防。虽然ZF降温的意图是好的，然鹅政策不宜过为刚性，河道拥挤，宜以疏导扩充引流为主，而不是拦腰截流。

接下来美国也连续发难，都是见你病要你命的狠招。首先美国商务部宣布计划将一些中国生物制药企业实体列入实体清单，造成恐慌性的抛售。随后数家国产PD-1的出海也受到各种冷遇，拒绝，FDA的态度也是180度的转弯，半封锁了出海国际化的路径。全世界对于疫情的解绑和新冠疫苗的过剩，让国内仍在为第一代技术努力的疫苗集团，一直在追赶，从未跟上节奏，而他们的估值已经远远的被市场抛下。于是我们就陷入了这漫长的寒冬。中国biotech像极了在外头被坏人欺负了，回家还被父母揍一顿的小孩，两头都被挤压。其实美国还有一个非常致命的杀手锏，当它开始逼迫大家站队时，那对整个制药行业是类似核弹冲击。

宏观上看这次危机，外部的一个大因素是美国进入了一个急速的加息周期，下图是过去20年的利率趋势图，也是调控市场的一张无形的手。

在2008年的次贷危机之后，美国政府下场救市，从此开始了宽松的低利率时代，通过印钞票和举债，增加了市场的流动性，然鹅经济似乎对宽松银根上了瘾，一时间各种资本涌入股市和投资，促成了高科技行业的高估值和过去20年的高增长。美联储也尝试进行几次升息降温，却屡屡以刺破泡沫而紧急刹车，重新回到低利率政策。生物制药指数XBI,相应的在2008，15，18，20疫情，22年出现熊市回撤。

疫情时期的低流通和俄乌战争这两只黑天鹅的连击，让本就脆弱的世界供应链支离破碎，各种原材料和能源价格飞涨，高通胀率迫使美联储黔驴技穷的加速升息，以美元为定价体系的高估值市场遭遇致命一击。我们目前经历的也是史上规模前三的一次去泡沫过程。融资贷款成本增加，回报率压力提升，所有背离内在价值的泡沫都在迸裂，而国际地缘政治的冲突，也是经济矛盾的剧烈反应。每一次泡沫即是危机也是机会， 经历寒冬才能绽放得更加有生命力 。

美国biotech市场的暴雷也是有充分的预警，比如火热的IPO市场充斥着通过SPAC，借壳上市的时候，我就预警我们可能面对一场即将破灭的大泡沫。例如Zymergen 跌去了92%巅峰估值，如今已经被黯然收购。

  内卷何来？  

国内过去十年的一个重要宏观调控就是供给侧改革

制药行业也获得不少政策和资本的红利。于是有了我们轰轰烈烈的PD-1扎堆，过去几年的药企要是没有一条PD-1管线，都不好意思说自己是作药的。就好像现在的企业，要不说自己管线上有ADC都不好意思出去融资，但ADC不是单抗，大概率卷不起来，卷进去的大半现在已经后悔了，前面引进ADC的公司，有不少应该已经有了buyer remorse. 不久前云顶新耀刚退回了Trodelvy算是全身而退了。

弗若斯特沙利文发布的《中国创新生物药市场研究报告》预测中国PD-1和PD-L1抑制剂市场将以67.0%的年复合增长率增长到2024年的819亿元，之后将以3.4%的复合年增长率增加到2030年的1000亿元。

目前国内已经批了10款PD-1单抗药物，获批的适应症如下：

数据收集于网络和公司报表，如有错漏请以公司信息为准。

信达生物的信迪利单抗注射液率先进入国家医保药品目录，在原价7838元/100mg基础降价后每支估计为2843元，幅度达到64%。2021恒瑞年报披露卡瑞利珠单抗价格从最初的19804元降到2928元，降幅达85%。君实的特瑞普利单抗也从7200降到了1912元，也达到73%。替雷利珠单抗最新价格也直接降到1450/瓶。 四家抗体年治疗费用从3.3万到5万左右，同时也带动K药或者O药相应降价，而相对于k药在美国一年近百万人民币的价格大大减低国内患者的经济负担，即使是公司未能盈利，也算是为国为民做了巨大贡献。新的一轮集采即将开始，而新晋的四个新家，将在淋巴癌，MSI-H/dMMR实体瘤两个适应症开始新竞价。 

派安普利单抗来势汹汹，直接开出了3.9万两年的最低费用。 后来者需要认真地算一下自己的成本还有费用，是否能在这场残酷的竞逐中，争得一席之地。从上半年的销售来看特瑞普利单抗在新适应症获批后销售略有提升，信迪利单抗和卡瑞利珠单抗的销售应该会低于去年的销售额，替雷利珠单抗是唯一能大幅提升销售额的竞品，得益于其多达9项的获批适应症。

然而由于高昂的研发和销售费用这些公司都是大大收支赤字。庞大的销售团队和费用，让这些公司基本是卖一块钱亏一块钱的局面，而百济的销售费用/收入比高于2、3千多人的销售团队人均费用半年就达到惊人的每人90万，全年近200万一人，也是医药圈的一个纪录。国家在供给侧的改革后，是不是该把重心放到市场端改革一下，这才是限制中国医药发展和患者缺良药的关键瓶颈，也阻滞了未来双轮驱动和创新的源泉。常有朋友问我国产PD-1哪家强，其实结果已经浮现，而哪家最差其实很明显。国家集采过程是不是应该考虑一下疗效性价比的评估，定价能不能同时也保量。

生物类似药是另一个内卷重灾区

国内约180家药企布局生物类似物的产品研发，集中在VEGF、HER2，TNFa等热门靶点。国内获批上市的贝伐珠单抗药物共计10种，首仿的齐鲁制药凭借其强硬的销售网络占据市场上55.34%份额。阿达木单抗已获批6家。基因治疗，细胞治疗还有核酸药物也是即贵又卷的领域。这些近年热钱涌入的领域形成一个怪圈，做基因治疗的抢抗体的人，做细胞治疗的抢基因治疗的人，做mRNA的抢所有人。开出的天价，一个敢招一个敢去。

寒冬来临，第一波倒的就是生存适应力差，缺少核心技术能力，产品推进缓慢的公司。毕竟靠PPT融资的时代一去不复返了，关键看的是硬指标和deliverables。那些C轮敢押70亿在mRNA的是纯粹的赌徒心理，有没有记得投资的第一性原理。当这些头部的基金挤破头的重注超高估值mRNA公司，我就预言这是这一波的最后疯狂了，接下来这些头部基金将深套在连续的高估值陷阱中，后面会不会还有勇敢的接盘侠，二级市场是否接纳都是大大的疑问。

投资人在这次风暴里，也是关键推动者，过去十年，很多投资人和创始人的灵魂三问，你的项目对标国外哪家公司，靶点是不是验证过的，你的团队是不是MNC高管。宽松的银根政策，让全球的热钱涌入正在高速成长的中国生物制药领域，塑造了 中国特色的高起高打的license-in 模式，快餐式的同质化创新，别出一格的高估值的卖水人。激烈的竞争, 疯狂的烧钱模式，激进的研发布局迎合投资人连续融资，打包上市的策略。过去的十年，猴子价格从不到一万涨到接近20万，CMC生产费用，人力成本，临床资源都在这样疯狂的竞逐中水涨船高。

时间的价值很多人的解读为分秒必争，而不是把时间轴放长的风物长宜放眼量。如今的投资人会问你有没有新靶点，然而你反问一句，新靶点我有，贵基金能不能接受90%的失败率，3-5年的验证时间，得到的回答是一片沉默。也有大VC投资人说短期内只看有现金流的公司。寒冬里大家都更审慎，理性化的评估项目和价值，现在还敢创业的人，一定是坚定而自信的，有几把刷子的。现在还敢投创新药的也是更加理性和有辨识力的投资人，能和创始人陪跑更远更久，互相看对眼，做对事，定好位，各行其责，相得益彰。

寒冬何为？

寒冬中，在以下5个方向如果能进行良性的改革，都将给生物制药注入新鲜的动力。混乱而无序的熵增，没有准则的竞争都是极度的资源浪费。

•创新生态 •支付体系 •监管体系 •医&药体系 •专利体系

什么人应该慌

穿着皇帝新装的跟风者

滥竽充数，高薪低能的南郭先生 没有充分预期风险，透支预算的企业 战略决策优柔寡断，屡战屡败的企业和执行高管

如果把一家制药公司比喻成森林，森林之王，百兽之王应当是老虎，但是有些公司的老虎，老眼昏花或者把小绵羊放在大王席位上。最受老虎喜欢的是忠诚的狗，哪怕是愚蠢的，或者叫唤厉害的。然后会有狡猾的狐狸，贪婪的狼，威武的狮子，千里的骏马，老实的黄牛，勤劳的蜜蜂和佛性的小猪。这样有趣的组合，依据其数量和权力比重就决定了公司的发展和命数。

我们如何面对寒冬

1： 优胜劣汰，和一些投资人聊，一些发展低于预期值的biotech可能任其自生自灭的淘汰。很多人说制药是一场马拉松，形容其漫长的过程和意志磨练。我说这不是马拉松式的比赛，马拉松里面有专业的，也有业余的，云云几万人，参差不齐。我们应该以百米赛跑的标准框选能站在起跑线上的十个人。

2：资源整合，取强补弱。例如曾经建议的J司和Z司进行大规模合并，两司形成天然的互补，最大的障碍是big ego。

3：断臂求生，biotech过去盲目扩建的固定资本，如今成为最大的负担，科望，和铂，嘉和等都在处理冗余固定资本，卖项目以补血。

4：开源节流，融资或许是一众老板们最头疼的问题，相应的成本控制差，财务涣散的公司需要平衡收支，控制大手大脚和内生蛀虫。

5：分拆功能，过去的盲目产能扩建，头部的一些企业出现巨量过剩产能，成为运营负担。这个分拆模式也曾建议J司，没想到是信达一马当先，雷厉风行的把cmc部门分拆成CDMO，复宏汉霖和贝达也是紧随其后。这个模式并非新事物，国外的艾伯维和BI都有成功的案例。关键还是执行和切割，从甲方到乙方的转变。

6：人员项目优化，个人一向反对过度人员裁减，造成军心涣散。项目人员优化，必须公开，计划周密，补偿有序。首先要优化高层，从滥竽充数，高薪低能的管理层入手。项目分阶段分优先级，引入合作开发和出让机制。 和某司谈项目合作，被狮子大开口，殊不知与其项目烂在锅里，不如让善烹者做出一道大菜，成就一个双赢局面。

结语  

如果给中国制药的发展做一个总结和预测，大致应该是五个阶段：混沌，战国，制霸，传承，致天下。

我们现在处于战国的乱战时期，接下来的整合和竞争将决出几个强者，在巩固其在细分领域的地位之后，将在国际更大的舞台竞逐，成为强者甚至王者。这个过程我们需要几轮蜕变，也需要更有魄力和战略决策力的领路人。武田，辉瑞这些大厂都是从小药店经过数百年的积累壮大才成为如今的顶级药厂。

过去十年轰轰烈烈的生物类似药和PD-1们，锻炼了一批优秀的中生代，希望能汲取前期经验，正如The Billion Dollar Molecule一书里说的，Vertex的早期挫折和失败，为后来波士顿的生物制药蓬勃发展，种下了星星之火。回国后并肩作战的伙伴有不少开始了创业生涯，祝大家顺利。十年以后我们也谱写一本中国的十亿药物分子。

百度浏览   来源 : BiG生物创新社   

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