一、背景      

当前我国新冠肺炎疫情此起彼伏，随着秋冬季的来临，流感又伺机而动，群众面临着流感和新冠双重威胁，各地陆续发布及时接种流感疫苗的健康提示。但既往有研究指出重复接种流感疫苗可能会影响疫苗效果的有效性¹，但也有研究利用美国连续8个流行季数据评估发现，仅本年度接种和连续接种产生类似的抗体水平²。既往的研究均无我国研究数据，现在我国研究数据发表了。10月21日，中国疾控中心研究团队在Influenza Other Respi Viruses期刊在线发表了我国重复接种流感疫苗的血清学研究结果³。

    二、研究方法      

该研究从2019年11月在江苏省某社区招募尚未接种流感疫苗的合格志愿者，分为两组：一组是在2018-19流行季未接种流感疫苗组（单次接种组），和接种在2018-19流行季接种过流感疫苗组（重复接种组），并在2019年12月9日对招募的参与者同时接种四价流感灭活疫苗（IIV4），并进行长达245天的随访。在接种疫苗的第0天、第7天、第30天、第245天收集参与者血样通过血凝抑制（HAI）实验测定A(H1N1)pdm09、A(H3N2)、B/Victoria和B/Yamagata四种疫苗株抗体水平（图1），并用几何平均滴度（GMTs）指标量化两组参与者接种疫苗后的抗体水平差异。使用血清转化率（SCR）和抗体滴度≥1：40的比例（备注：接种IIV4后抗体滴度≥1：40可将流感感染风险降低50%）比例评价两组人群接种疫苗效果。此外研究期间要求参与者主动报告出现流感样症状（发热、咳嗽或咽痛等），接到报告后研究团队需进行采样检测是否为流感感染。

图1 参与者随访观察示意图

    三、研究结果      

（一）人群基本特征

本研究累计招募193名合格志愿者，其中重复接种组90人（38人接种IIV4，52人接种IIV3），单次接种组103人，但在随访期间有3名人员退出，故未接种组共计纳入100人进行最终分析。随访期间累计25人报告了流感样症状，其中2人进实验室检测后诊断为流感，分别感染的是甲型H3N2流感和乙型Victoria（补充：2019-2020流行季，新冠未全面暴发前，南方省份的流感流行株为甲型H3N2亚型流感和和乙型Victoria系流感）。

两组研究对象在年龄、性别、慢性病和吸烟等构成相似，经统计学检验显示均无显著性差异。

（二）接种疫苗前后抗体GMT

通过HAI实验测定研参与者接种IIV4前、后抗体滴度动态变化。研究结果图2和表1所示，接种IIV4前重复接种组GMT均高于单接种组，尽管 2018-2019流行季IIV3 中未涵盖 B/Yamagata系，但在2019-2020流行季接种IIV4之前，针对B/Yamagata的GMT在仍显著单次接种组。两组中四种疫苗株的血清HAI抗体在接种疫苗后迅速增加，然后在流感季节结束时再次下降，但两组在四个时间点采样时的GMT滴度变化趋势存在显著差异，然而，接种后血清学反应因疫苗株而异，接种后针对两种甲型流感疫苗株的GMT变化更大，而两组乙型流感疫苗株的GMT变化更为平缓。

图2  每种流感疫苗成分GMT滴度变化趋势

表1  参与者疫苗接种前、后GMT变化

如表1 所示，接种IIV4后，重复疫苗接种组的A(H1N1)疫苗株GMT数值始终低于单次疫苗接种组，但在第245天两组间差异无统计学意义。对于A(H3N2)疫苗株GMT，重复疫苗接种组的GMT数值略高于单一疫苗接种组，仅在第30天有统计学差异。对于B(Victoria)疫苗株和B(Yamagata)疫苗株，重复疫苗接种组的GMT数值略高于单一疫苗接种组，虽然两组的GMT数值差异在第7天和第30天无统计学意义，但在第245天达到统计学意义。在接种疫苗后245天，每种亚型和谱系的GMT显着降低，但针对甲型H1N1亚型和甲型H3N2亚型流感的HAI抗体滴度仍保持在1：40以上，能够降低接种者的感染风险。

（三）免疫保护评价

为进一步评估IIV4的效果，研究比较了两组之间的SCRs和接种IIV4后抗体滴度≥1：40的比例。如表2所示，重复接种组中仅A(H1N1)疫苗株的SCR低于单次接种组，差异有统计学意义，而A(H3N2)、B/Victoria和B/Yamagata疫苗株SCRs在两组基本一致，表明重复接种疫苗重复接种疫苗并未削弱保护效果。

表2  不同组别接种IIV4后各疫苗株血清转化率（SCR）比较

考虑到SCRs受基线GMT影响，重复接种组各疫苗株GMT在基线时显著高于单次接种组，研究比较了两组参与者疫苗株抗体滴度≥1：40的比例。

如表3所示，重复接种组基线抗体滴度≥1：40的比例高于单次疫苗接种组，其中A(H1N1)、A(H3N2)和B/Victoria疫苗株差异具有统计学意义。但在接种疫苗后，两组四种疫苗株GMT均在增加，抗体滴度≥1：40的比例也在迅速增加，并在第30天达到峰值，但增加速率不同。与乙型流感疫苗株相比，甲型流感疫苗株的抗体滴度≥1：40的比例增长得更快。在高峰期（第30天），所有参与者A(H1N1)疫苗株抗体滴度≥1：40的比例在90%以上，A(H3N2)疫苗株抗体滴度≥1：40的比例约为80%，B/Yamagata疫苗株抗体滴度≥1：40的比例超过60%，而B/Victoria疫苗株抗体滴度≥40的比例仅为50%左右。

高峰之后（第30天~245天），随着抗体滴度的下降，各疫苗株抗体滴度≥1：40的比例也有所下降。在第245天随访时发现，对于A(H1N1)疫苗株和A(H3N2)疫苗株，抗体滴度≥1：40的比例仍高于80%，然而，对于B/Victoria疫苗株和B/Yamagata疫苗株抗体滴度≥1：40的比例均在30%以下。

最后，除了在第30天的重复疫苗接种组中A（H3N2）疫苗株的抗体滴度≥1：40的比例较高外，两组疫苗株的抗体滴度≥1：40的比例在2019-2020流行季末比例大致相同。

表3  不同组别疫苗株抗体滴度≥40的比例

    四、讨论      

本研究报告了具有不同既往疫苗接种史的人群对流感疫苗接种的血清学反应。通过分析针对流感疫苗株的HAI抗体滴度，研究发现接种疫苗后血清抗体水平迅速升高，但在接种后245天（流行季末）显著降低，尤其是针对乙型流感疫苗株产生的抗体。

本研究探讨的重点是重复接种组和单次接种组之间保护效果的差异。两组的B/Victoria和B/Yamagata的GMTs和抗体滴度≥1：40的比例相似，表明连续性疫苗接种可能并未改变针对乙型流感的免疫保护效果，并且在重复接种组中参者对甲型H3N2流感亚型的免疫反应更强。

重复接种组第30天的GMT和抗体滴度≥1：40的比例较高，表明连续两年接种疫苗可能会促进本季疫苗的保护效果。先前疫苗接种组对甲型H3N2的免疫保护得到改善，可能是通过先前疫苗引起的残余保护和交叉反应性来实现的。

然而，与其他观察结果一致，我们的研究结果表明，重复接种似乎不利于A(H1N1)疫苗株的免疫反应，但考虑到在245天后虽然重复接种组中A(H1N1)疫苗株GMT降低，但重复接种组和单次接种组抗体滴度≥1：40的比例相似，可能并不影响针对甲型H1N1亚型流感的血清学保护。

总体而言，本研究表明，无论以前的疫苗接种史如何，疫苗接种都能提供免疫保护。连续接种流感疫苗可有效补充抗体水平，并可能有益于下一季疫苗接种的有效性。这一结果为支持每年接种流感疫苗的决策提供了证据。基于中国流感疫苗接种率持续不佳，社区卫生机构应加强疫苗宣传，提高免疫覆盖率。

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