衰老是一种增龄伴随的机体功能衰退的过程，是众多人类慢性疾病的主要风险因素。抵抗衰老是人类永恒的话题。

近年来，随着对生物学研究的加深，我们逐渐意识到，衰老细胞在人类的衰老进程中起到了关键作用，也因此成为了一个潜在的抗衰老靶点。

今天我们就一起认识认识这个研究热点：细胞衰老。

细胞衰老的概念

细胞衰老（cellular senescence）的定义是：随着时间的推移或面临外界应激压力时，细胞的正常生理功能和增殖能力发生逐渐地衰退，从而脱离细胞周期的过程。

细胞即使在最适宜的培养条件下培养，也不能无限地增殖；等到细胞分裂达到一定的代次，细胞会出现永久性退出细胞周期的现象。这种细胞分裂周期的极限，也被称为Hayflick极限。

按照细胞衰老的诱发因素，细胞衰老可以细分为：

（1）复制性细胞衰老（Replicative senescence）：是指由于正常细胞因为不断地分裂导致端粒缩短，当端粒DNA缩短到一定程度时（细胞达到正常细胞分裂的极限——Hayflick极限），细胞会自动开启衰老程序。

（来源于互联网）

（2）DNA损伤诱导细胞衰老（DNA damage-induced senescence）：由不可修复的DNA损伤诱导的细胞衰老。

（3）致癌基因诱导细胞衰老[Oncogene-induced senescence (OIS)]：Ras、BRAF等致癌基因的激活，或者PTEN等抑癌基因的失活导致的细胞衰老。

（4）氧化应激诱导细胞衰老（Oxidative stress-induced senescence）：细胞代谢的氧化产物或者已知的氧化剂（如过氧化氢）导致的细胞衰老。

（5）化疗诱导细胞衰老（Chemotherapy-induced senescence）：抗肿瘤药物诱导的细胞衰老。

（6）线粒体功能失调相关细胞衰老[Mitochondrial dysfunction-associated senescence(MiDAS)]：线粒体功能障碍导致的细胞衰老。

（7）表观遗传诱导细胞衰老（Epigenetically induced senescence）：DNA甲基化酶抑制剂或者组蛋白去乙酰酶抑制剂诱导的细胞衰老。

（8）旁分泌细胞衰老（Paracrine senescence）：由原代衰老细胞产生的衰老相关分泌表型（SASP）诱导的细胞衰老。

（DOI: 10.1016/j.tcb.2018.02.001）

衰老可以被视为一种应激反应。生命早期的细胞衰老对正常发育和形态发生非常重要，而在生命后期，细胞衰老对组织修复和抑制癌症生长不可或缺。

然而大多数衰老功能涉及SASP。尽管SASP有利于组织的正常发育、组织修复和免疫细胞的招募，但其持续存在可能会产生慢性炎症，并导致与衰老相关的疾病，甚至会引发癌症。

（DOI: 10.3390/cells8111446）

细胞衰老与衰老疾病

细胞衰老是机体衰老和死亡的基础，而机体的衰老又与多种老年性疾病密切相关。

随着年龄的增长，个体倾向于发展成促炎症状态，其特征是高水平的炎症分子循环。炎症是各种慢性年龄相关疾病的风险因素，包括心血管疾病、某些癌症类型和神经退行性变，并可能与过早死亡有关。此外，老年人血液中存在的炎症分子与体重减轻、肌肉萎缩和虚弱、慢性炎症和抑郁有关。

在一系列研究中，衰老细胞与衰老疾病之间的关联得到了进一步的阐明。在早衰的小鼠模型中，研究人员在其组织里发现了大量p16 INK4A阳性的衰老细胞。它们会引起一系列衰老症状，包括肌肉衰减综合征（sarcopenia）、白内障、以及脂肪代谢障碍。

细胞衰老与肿瘤

细胞衰老过程中，Rb和p53蛋白在诱导细胞发生衰老时起到了至关重要的作用。而Rb蛋白和p53蛋白又是非常关键的抑癌基因，抑制了细胞发生癌变的过程。很多肿瘤的发生都是由于抑癌基因的失活而导致的。

肿瘤的典型性特征之一就是持续分裂和增殖的能力。如果细胞要发生癌变，那么规避衰老现象是细胞发生癌变的必要条件。因此，研究人员认为细胞衰老是防止细胞发生癌变的第三道保障。目前，现在越来越多的研究开始关注如何启动细胞衰老现象从而抑制肿瘤的发生发展。

但是，仍然有研究显示，发生衰老的细胞可以可以产生各种活性蛋白和细胞因子（也就是SASP现象），间接地对细胞造成损伤，甚至诱导细胞恶性增殖并发生癌变。

因此，衰老不足可能引起肿瘤的发生，但是过度的衰老也可以导致肿瘤的发生。

（DOI: 10.1016/j.cell.2017.08.025）

细胞衰老的研究

可以说，细胞衰老已成为科学研究的热点，随着时间的推移和技术的发展，研究力度和文章数量呈持续增长状态，是基础研究的热门关注点。

（来源：Pubmed）

对于细胞衰老也是国自然一大热点方向。相比去年，细胞衰老今年是格外受到青睐。

对于衰老细胞的研究，可从以下几方面进行开展：

一、衰老细胞的判断

细胞的衰老现象，表现出了一系列类似且特异性的特点。

（1）细胞周期阻滞

细胞衰老最基本的特征之一，就是细胞长久地处于细胞周期的阻滞现象或者永久退出细胞周期。主要发生在细胞周期的G1期，区别于G0期停滞的静止细胞。

检测细胞是否发生细胞周期阻滞的方法有很多。例如，通过检测Ki67反应细胞的增殖状态；通过Brdu渗入实验检测细胞内DNA的复制合成情况，或者通过流式细胞术结合PI染色的方法检测细胞在不同细胞周期内的分布情况等。

（2）细胞形态的改变

发生衰老的细胞和正常细胞相比，在形态上具有显著不同的特征。例如，衰老细胞通常会表现出细胞变得扁平，整个细胞的胞体和细胞核的体积会变大，蛋白质在衰老细胞胞浆内持续积累，高尔基体和溶酶体增多。

（DOI: 10.1016/j.tcb.2018.02.001）

（3）端粒的缩短

检测端粒的缩短现象是细胞衰老的特征之一。检测端粒长度的经典方法是southern限制性内切酶酶切产生末端片段。但是这种方法所需样品量多，操作费时费力。

（4）衰老相关异染色质集落的形成（SAHF）

衰老细胞的染色质结构发生变化，表现为衰老相关异染色质集落（SAHF）的形成。可以在细胞内通过DAPI染料对衰老细胞的DNA进行染色标记，在荧光显微镜下可以观察到在衰老细胞内有这种异染色质集落的形成现象。

有观点认为，SAHF的形成和p16信号通路密切相关。

（5）衰老相关分泌表型（SASP）

细胞由于发生衰老现象，从而分泌的一系列的细胞因子，并改变衰老细胞自身或者周边微环境的现象，就被称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP的组成成分取决于刺激来源，包括促炎和抗炎细胞因子，趋化因子，干性因子和基质金属蛋白酶。

衰老细胞通过SASP机制从而将衰老细胞和其周围的细胞微环境联系在了一起，尤其在肿瘤发生过程中，SASP机制被认为具有双重的调控作用。

（6）衰老相关分子的变化（分子标志物）

在研究细胞衰老现象时，需要根据细胞的多种特性综合而全面地分析，从而才能正确判断细胞是否发生了衰老现象。

（DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.049）

挑战：

自从1961年提出细胞衰老这个概念以来，科研界一直致力于识别通用和明确的marker来表征细胞衰老状态。

随着我们对体外和体内衰老细胞特征的理解不断增加，许多挑战仍然存在。例如，尚不清楚存在多少“衰老表型”。衰老状态可能存在高度的异质性，在单细胞水平上，以及细胞类型之间，这取决于诱导衰老的刺激物。

细胞衰老是一个随时间演化的动态过程，这进一步增加了衰老的复杂性。鉴定出一种真正通用的衰老标志物将有助于分离和鉴定衰老细胞。

鉴定更特异的标记物，以明确区分不同类型的衰老细胞，对于描述它们的特征和阐明它们在体内的起源最为有用。

二、细胞衰老相关信号通路

细胞衰老涉及的通路，随便一条拿出来都是国自然热点。

从遗传/表观遗传、mRNA水平和蛋白水平三个层面，细胞衰老目前一共汇总了6条关键的信号通路。

（DOI: 10.1016/j.tcb.2018.02.001）

在停止生长的背后，有着两条信号通路：p53-p21-RB，以及p16 ^INK4A

–RB。

（DOI: 10.1038/nrd.2017.116 ）

三、衰老干预

细胞衰老涉及多个生物学功能，在肿瘤和衰老中是一个非常具有吸引力的靶点。

2016到2017年的多项研究发现，清除衰老细胞并不会引起显著的副作用，这也给针对衰老细胞的疗法开发打开了一扇大门。目前，衰老细胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老细胞清除、以及SASP的抑制是三大主流的靶向策略。

（DOI: 10.1016/j.tcb.2018.02.001）

以上小编对细胞衰老的一些理解，当然关于细胞衰老的研究不仅仅只有这些，目前关于这方面的研究也很多，且不少高分文章，对此热点感兴趣的话，可下载相关文章深入了解。

参考文献：

【1】SnapShot: Cellular Senescence Pathways， DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.049

【2】SnapShot: Cellular Senescence in Pathophysiology，DOI: 10.1016/j.cell.2017.08.025

【3】Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing，DOI: 10.1038/nrd.2017.116

【4】Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities，DOI: 10.1038/s41580-020-00314-w

【5】Hallmarks of Cellular Senescence，DOI: 10.1016/j.tcb.2018.02.001

【6】Hallmarks of Cancer: New Dimensions， DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059

【7】Dissecting Aging and Senescence-Current Concepts and Open Lessons，DOI: 10.3390/cells8111446

【8】The landscape of aging，DOI: 10.1007/s11427-022-2161-3