CAR-T作为一种革命性的新型肿瘤治疗，在血液恶性肿瘤中已取得突破性的疗效，目前已有6款CAR-T产品被FDA批准用于治疗六种不同的癌症，彻底改变了某些B细胞白血病、淋巴瘤和其他血癌的治疗方法。

然而，细胞疗法领域仍然面临多重挑战，比如靶向实体瘤的有效性和生产流程的复杂性等等，它们影响了细胞疗法在临床实践中的广泛应用。

近日，美国癌症研究所的研究人员在" Nature Reviews Drug Discovery "（IF = 112.288）杂志上发表一篇题为" Landscape of cancer cell therapies：trends and real-world data "的研究论文，对目前癌症细胞治疗前景进行深入概述。该报告系统分析了全球癌症细胞疗法全景，以及当前的发展趋势和真实世界数据。

截至 2022 年 4 月 15 日，在全球的免疫肿瘤学研究管线中，有 2756 种活性细胞治疗候选药物，其中 CAR-T 疗法数量较去年增长 33%。

细胞治疗技术已经突破血液癌症的早期成功，获得进一步的扩大和发展。全球科研人员和医药公司也在研究使用其他免疫和细胞类型的新技术，并且研发管线的靶点也在不断增加。但是正在开发的靶点数量增长放缓，过去一年增长了 31%，而 2019 年至 2020 年和 2020 年至 2021 年分别增长了 35% 和 41%[3]。

「头部靶点」的变化

在血液系统恶性肿瘤中，CD19、BCMA 和 CD22 仍然是最常被靶向的蛋白。CD19 连续三年都在血液癌症方面的热门靶点，是治疗 B 细胞血液癌症的首要靶点。B 细胞成熟抗原和 CD22 是在 2020 年开始出现大幅上涨，在研管线数量比 2019 年增长近一倍[4]。BCMA 和 CD22 都是 B 细胞表面表达的抗原。靶向这两个靶点的细胞疗法可以用于治疗对靶向 CD19 的细胞疗法产生耐药性的 B 细胞血液癌症患者。

在今年，其他一些没有出现在最常用靶点前五名中新靶点出现显著增长，例如 GPRC5D（+200%）、CLEC12A（+114%）和 CD7（+78%）[3]。

图 1 血液系统恶性肿瘤中常见的靶点[3]

在实体瘤方面，肿瘤相关抗原（TAA）、人表皮生长因子受体-2（HER2）和间皮素（MSLN）仍然是最常被靶向的蛋白质。在实体瘤中其它一些靶点虽然仍然相对不常见，但相对于 2021 年显示出大幅增长，包括 CLDN18（+400%）、CD276（+160%）和 KRAS（+125%）。其中 TAA 增长了 220%，使其成为快速增长类别中唯一出现在最受追捧目标前五名中的靶点[3]。

图 2 实体恶性肿瘤常见靶点[1]

概括来说，肿瘤细胞免疫疗法的靶点基本是肿瘤抗原靶点，主要可以分为 4大类：

（1）与抗原分化簇（CD）分型有关，包括 CD19、CD20、CD22、CD269（BCMA）等；

（2）参与肿瘤生长和分化信号的抗原，包括癌胚抗原（CEA）、表皮生长因子受体（EGFR、HER2）、酪氨酸激酶受体（EPHA2）等；

（3）参与肿瘤血管生成的抗原，包括血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体（VEGFR）等；

（4）肿瘤支撑结构的肿瘤间质和细胞外基质抗原，包括纤维细胞激活蛋白（FAP）、tenascin 蛋白等。

为了更加详细的了解CAR-T细胞治疗研发进展和相关靶点前沿，我们特邀请义翘神州美国子公司的高级产品经理霍彤博士举办了一场在线讲座，欢迎大家在11月29日报名参加。

肿瘤免疫治疗的基础是靶点发现及相关机制的研究。义翘神州目前已成功开发 5000 多种靶向治疗的重组蛋白，包括多种属、高活性、高纯度的「头部靶点」蛋白。

图3 人 CD20（Cat：11007-H34E）与针对CD20 的单克隆抗体药物 A 的 ELISA 结合检测

图4未标记的人 CD30 (Cat：10777-H08H) 和生物素化标记的人 CD30(Cat：10777-H08H-B) 与CD30L 的 ELISA 结合检测

图5 生物素化的人 ErbB2 蛋白 ( Cat：10004-H08H-B )与 ErbB2 抗体（Herceptin®）的 ELISA 结合检测

图6 生物素化标记的人 GPC3 蛋白 (Cat：10088-H08H-B ) 和未标记的人 GPC3 蛋白 (Cat：10088-H08H ) 与 FGF 蛋白的 ELISA 结合检测

参考文献：

DOI: 10.1126/science.abn0853

[1] FDA publishes much-anticipated CAR-T guidance. https：//www.agencyiq.com/blog/fda-publishes-much-anticipated-car-t-guidance/

[2] CAR-T疗法企业三大创新方向解析. 医麦客

[3] Ana et al. (2022). Landscape of cancer cell therapies：trends and real-world data [J]. Nature Reviews Drug Discovery. 2022 Sep；21(9)：631-632.

[4] Yu et al. (2020). Cancer cell therapies：the clinical trial landscape [J]. Nature Reviews Drug Discovery. 2020 Sep；19(9)：583-584.

[5] Ugur et al. Claudin-18 SpliceVariant 2 Is a Pan-Cancer Target Suitable for Therapeutic Antibody Development[J]. Clin Cancer Res. 14(23) December 1， 2008