来源 | 深蓝观 

作者 | 方澍晨 旧梦

近日，随着中国新冠感染人数的激增、危重症患者数目上升，辉瑞新冠口服药Paxlovid在全国多个医院正陆续到货，但数量极为有限。在民间，这款药物仍然“一盒难求”。

其实，早在去年12月份疫情政策调整之前，工信部曾经召开过药品准备会议，其中包括几家产品还未上市、卡在CDE审批阶段的国产新冠口服药企业。

但谁也没想，感染高峰到来后，连布洛芬等减轻新冠症状的药品都缺货。而能够“救命”的新冠口服药，在国内上市的只有辉瑞的Paxlovid和阿兹夫定，断货缺货的局面可想而知。

北京的多家社区医院，几天来都面对着大量居民关于Paxlovid的咨询。不过，绝大部分咨询者都失望而返——大部分社区医院仍然尚未到货，即使到了，通常也只有十来盒，远不足以应对辖区65岁以上、有基础疾病人群感染后的需求。

作为“平替”的阿兹夫定，也在被很多人抢购。这款药物已在全国数百家医院和几家网络问诊平台大量铺货，不过不少医院和平台也时常处于缺货状态。

显然，抗新冠病毒口服药的市场需求，还远远没有得到满足。

2022年12月29日，Paxlovid之外，国际主流的又一款抗新冠病毒口服药，终于在中国获批——国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准默沙东的莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞/LAGEVRIO）进口注册。

“应急审评审批，有一定的期限，是一种相对宽松的审批。”一位行业人士认为。而莫诺拉韦因为效果不如Paxlovid，在美国等多个国家使用量相对较少，主要用来提供给因身体条件、日常用药状况不适合服用Paxlovid的人（与Paxlovid不同，服用莫诺拉韦不需要考虑那么多药物相互作用）。

截至2022年最后一天，中国一共有了三款抗新冠病毒口服药：辉瑞的Paxlovid、默沙东的莫诺拉韦，以及中国国产的阿兹夫定。

其实，在这已获批的三款药之外，国产在研的抗新冠病毒口服药还排着长长的队伍。有走在前面的君实、开拓药业；也有后入局的先声药业、众生药业等。它们有的早已完成三期临床试验，只待药监局审批；还有的正在快马加鞭进行三期试验；另外还有不少也已进入了临床试验阶段。

为什么起步不算晚的国产此类药物，至今只有阿兹夫定一款获批？下一个获批的抗新冠病毒口服药，会是谁？

01

国产新冠口服药，为何只有一家获批？       

国产新冠口服药迟迟难获批，在多位业内人士看来，关键在于CDE一成不变的高标准。新冠病毒的毒株变化迅速，不同毒株在不同人群中感染的结果也极为不同，因此，   药品评审需要在“灵活”和“不降低标准”的尺度间调整和平衡。  

与新冠疫苗一样，抗新冠病毒口服药也是中国多家药企争相投入的领域。早在2022年3、4月间，国家药监局批准Paxlovid后不久，已有三家中国药企的抗新冠病毒口服药进入临床三期试验，它们是：君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺和真实生物的阿兹夫定。

而直到2022年最后一天，已获批的国产新冠口服药，仍然只有阿兹夫定一个。

多名业内人士认为，国产新冠口服药审批进度长期以来较为缓慢，与CDE指引中的临床终点设置也有关联。

Paxlovid 2021年年底在美国获紧急批准，是基于一项临床试验的结果：在感染早期使用，可将高风险成年患者的住院率和死亡率降低89%。这一试验开始于2021年7月，主要毒株还是引起重症和死亡概率较高的德尔塔。

而到了奥密克戎毒株大流行时代，临床试验要做出这样的结果非常困难——即使在安慰剂组，重症人数或死亡病例也非常少，与用药组的差异很难具备统计学意义。

同样，长期以“改善重症、住院率”为临床主要终点，被业界认为是国产口服药在过去一年几无进展的重要原因。

2022年上半年，多位业内人士曾表示，如果不按照以上指标做临床终点，基本不会被获批做Ⅲ期临床。而当时，流行株已以奥密克戎为主，新冠感染者里出现重症进展的病例很少，以至于当时不少新冠药物在“防止重症进展”的临床终点上都很难做出阳性数据。因此，君实生物前不久在NEJM杂志上发表的和Paxlovid头对头实验里，两个组里都没有出现进展为重症的受试者。

彼时，曾有药品监管方的人指出，基于“改善重症、住院率”的要求，绝大多数在研的新冠口服药都很难达到标准。

2022年8月1日，国家药监局审评中心发布了一则《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》（下文简称“问与答”），透露了对新冠口服药审评标准有所改变：将“临床疗效指标”列为主要终点，将“降低病毒载量”上升到了次要终点级别。

这是一个重大变化，让业内看到了国产新冠口服药快速获批的可能性。

不过，在7月份阿兹夫定获批之后，国产新冠口服药审批至今仍然没有新的进展。一个可能的问题，在于临床疗效如何判定。

据悉，CDE关于新冠症状减轻的指标，一度严格按照WHO的规定，后来和专业人士沟通后减少了几项。

但即便如此，业内仍普遍认为，现有的十余项症状减轻也是很难达成的目标。一位业内人士解释：“新冠症状的减轻，不是一个检测指标，而是主观指标。而且奥密克戎在轻症和中、重症人群中的症状不一，在重症人群中可以达到的临床终点，很可能在轻症人群中做不出来——和安慰剂对比，没有统计学的差异。”

即使是国际主流的一线抗新冠病毒口服药Paxlovid，在以改善症状为主的临床终点上，也一直没有成功过。

此刻，如何设计最科学，又最切合实际的审评指标，是下一个新冠治疗药物获批的关键。

02

默沙东莫诺拉韦获批：紧急审批制度

中国这一轮新冠感染高峰感染基数巨大，其中高危群体的重症和死亡率让不少人意识到，仅减轻症状的药物不会减少重症和死亡率，反倒会掩盖需要重视的隐患。“有的老人感染病毒前一周症状不严重，但却在后来忽然病情加重，一旦加重，情况就比较危急。”一位北京参与一线救治的医生反映。

因此，降低病毒载量、清除病毒的新冠口服药还是极为必要的。

此次默沙东的莫诺拉韦是按照药品特别审批程序进行应急审评审批。

在应对全球新冠疫情危机时，美国、日本，以及欧盟先后都启动了新冠防治产品的快速审评对策。

比如美国的EUA发起一般先由安全和卫生部门确定是否进入紧急状态，宣布确定之后，由FDA发起对相关药物的申请进行技术审评，最后由卫生和福利部（HHS）发布通过或者拒绝EUA请求。相比于常规药品申请，审评速度要高效得多。不过，FDA明确指出，该类审评在安全性和有效性数据上至少需要一个高质量的三期临床试验结果。即，可以加速，但不能没来由。

日本针对新冠肺炎治疗产品的加速审评分为两种，即特例承认和优先审评。该程序简化了对产品评价程序与数据资料要求，同样能大幅缩短审批时间。而优先审评，相对于常规审评是一种“插队策略”。

我国针对大型公共卫生事件下的加速审评法规，主要是两类。

一个是2005年颁布的《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》（局令第21号），核心内容是规定了具体的产品审议和官方应对申请的答复时间，提出可以通过早期介入、提前沟通等方式，来加速药品审批。

另一个则是在2020年新修订的《药品注册管理办法》，分别有附条件批准、优先审评审批和特别审批程序三类药品加速上市的方法。

此前，国家药监局已经附条件批准新冠疫苗5款，另将8款疫苗纳入紧急使用，紧急批准治疗药物11个，其中包含辉瑞的Paxlovid和腾盛博药的安巴韦单抗注射液及罗米司韦单抗注射液，以及此次的默沙东莫诺拉韦。附条件批准了阿兹夫定用于成人新冠肺炎的适应证。

纵观这几项新冠疫苗与药物的加速上市，基本上都是由联防联控办提出，药监局做技术审评，最后由联防联控办拍板是否通过申请。

默沙东的莫诺拉韦近期通过紧急获批，或许意味着更多新冠药物获批的通道正在打开。

03

排队的国产新冠口服药

在等待排队进评审的国产新冠口服药中，最著名的包括君实生物的VV116。这款药物与默沙东的莫努匹韦同属RdRp抑制剂的技术路线，目前已在乌兹别克斯坦获批用于中重症。

君实生物曾在去年5月宣布，其VV116在与Paxlovid的一场III期头对头试验中（用于轻中度新冠肺炎早期治疗）达到方案预设的主要终点，并已向CDE递交申请。但这场头对头试验饱受质疑，即便和Paxlovid的试验结果“非劣”，但依旧无法满足CDE关于临床终点的设定。

最近，新冠感染人数激增，危重症人数增多。与此同时，VV116又开启了一项临床试验。去年12月19日，君实生物注册了一项VV116头对头对比Paxlovid治疗轻中度新冠感染病毒反弹率的三期临床试验。该三期临床由上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光院士主持，计划入组478例受试者。

这项新开启的临床试验，以“病毒反弹率”为主，主要追踪治疗后复阳的比例，被业界认为“很有意义”。国内还有开拓药业等也在做类似试验。2022年5月，开拓药业曾宣布，其治疗重型或危重型新冠患者（服用Paxlovid后出现新冠复阳的患者）的临床试验显示：经过7至12天的治疗后实现病毒清除。

面对巨大的市场，即便评审依旧难度很大，也不断有后入局的企业。2022年12月18日，先声药业发布公告称，该公司与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作的抗新冠病毒药物SIM0417的II/III期临床研究已完成患者入组。

众生药业去年12月28日公告称，该公司的RAY1216，用于治疗轻型和普通型新冠感染患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究方案，已获得临床试验快速审查批件，目前正在开展III期临床研究。

与Paxlovid一样，先声、众生的在研药物也属于3CL蛋白酶抑制剂。

04

下一个获批的会是谁？      

比起卡在审评上的国产新冠口服药，辉瑞和默沙东的运气好得多。此外，日本知名药企盐野义的新冠口服药同样曾受困临床终点，最终于2022年11月在日本获批上市，并已向中国CDE递交申请。

日本北海道大学与盐野义公司研制的抗新冠病毒口服药Ensitrelvir，也属于3CL蛋白酶抑制剂。这款药物在日本的获批，同样饱经奥密克戎时代临床试验终点之困。

早在2022年2月，盐野义制药就以二期试验结果向日本厚生劳动省申请批准，随后还递交过紧急授权申请。不过，厚生劳动省一直称“需要进行更仔细的讨论”。

问题同样出在临床试验终点上。

二期试验显示，在降低病毒载量方面，治疗组相比于安慰剂组显著减少。不过，临床症状改善效果方面，在12个相关症状综合得分上，治疗组未与安慰剂组产生显著差异，仅在呼吸道和发热的5个症状上改善了综合得分。

盐野义在三期试验中修改了主要终点：患者在流鼻涕或鼻塞、咽喉疼痛、咳嗽、发热或发烧、倦怠感（疲劳感）等5个症状上的改善效果。试验显示，与安慰剂组相比，治疗组5个症状的消失时间缩短了24小时。

到2022年11月下旬，Ensitrelvir终于获得了日本药品和医疗器械局的紧急使用授权批准——日本的审评标准也有所改变。

此前，盐野义已向中国CDE滚动递交这款药物的申请资料。但按照日本审评通过的盐野义，仅在5个症状上有所改善，要通过CDE的十余项症状改善的临床终点，还是有一定悬念。

如果盐野义这款药最终能够通过CDE的审批，那么是否意味着审评标准的放宽，以及后续是否会有更多国产新冠口服药获批?

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