在未服药的COVID-19患者中，病毒水平在超过10%的人群中会出现反弹，而早期数据显示，这种反弹在服用抗病毒药物后反而更加明显。
2021年末，改写新冠疫情的抗病毒药物Paxlovid投入使用，在那之后，研究人员注意到了一种令人困惑的现象。在使用该药物的部分病人中，症状和可检测到的病毒虽然一开始会消失，但几天之后又会神秘地再次出现。经过几个月的一筹莫展，科学家对“Paxlovid反弹”（Paxlovid rebound）的认识终于有眉目了。两项研究显示，新冠病毒在COVID-19未服药患者中的反弹出乎意料地常见[1]，还有迹象表明，新冠病毒在服用Paxlovid的患者中的反弹更加激烈，也更频繁[2]。美国退伍军人事务部波士顿医疗保健系统的医生科学家Michael Charness对“Paxlovid反弹”进行了早期描述[3]。“我们看到了很多服用Paxlovid的患者状况改善了很多，但突然之间又病倒了，”他说，“还有很多需要解答的问题。”病毒重现
有意思的是，辉瑞的临床试验团队在服用Paxlovid的人群中和使用安慰剂的人群中都观察到了反弹病例。但科学家表示，这些病例的具体细节尚不可知。为了确定不服用Paxlovid的患者的反弹频率，美国布列根和妇女医院的医生科学家Jonathan Li和他的团队分析了在大规模COVID-19抗体药物试验中随机使用安慰剂的几百号人的数据。试验中超过1/4的新冠病毒感染者报告了症状的复发，而1/8的人重新回到了很高的病毒水平[1]。然而，只有1%-2%的人同时出现了这两个特征。该研究8月2日发布于medRxiv，尚未经过同行评审。Li表示，这说明新冠病毒的反弹很少会导致症状，而这些症状的再次出现可能是由于病毒复现之外的其他因素，如持续的免疫应答或是另一种感染。Li说：“这里的主要信息是，COVID-19的恢复过程不是线性的。”这项研究由贝斯以色列女执事医疗中心的传染病医生兼疫苗科学家Kathryn Stephenson领导。研究密切随访了服用Paxlovid的11人和未服用Paxlovid的25人。从新冠病毒的水平来看，超过1/4的Paxlovid使用者出现了反弹，而在未使用Paxlovid的25人中只有1人出现了复发。此外，Paxlovid反弹人群好多天都维持着很高的病毒水平，就像得了急性感染那样。Stephenson在推特（Twitter）上写道，“未服药人群中出现的病毒复发孤例更像是病毒的一过性反弹（blip）。”Charness表示，Paxlovid反弹在性质上似乎确实有别于未服药人群的反弹，未服药人群的病毒水平很少会重回初始感染时的峰值。然而，造成Paxlovid反弹的原因仍不清楚。研究显示，Paxlovid反弹不太可能是因为病毒耐药或是反弹人群的免疫应答较弱而导致的。研究人员正在测试被Paxlovid抑制下来的病毒复制是否会在该药物被排出体外后卷土重来，从而导致很高的病毒水平和剧烈的免疫应答，重新引发各种症状。Paxlovid当前的用药时间为5天，但Charness认为有必要看看延长治疗周期的结果，前提是这不会诱导耐药性。“还有很多需要理解的地方。”美国传染病专家提醒，再次阳性要注意隔离
麻省总医院（Massachusetts General Hospital）传染病专家巴扎克（Amy Barczak）表示，无论有没有症状，“复阳”后的隔离都很重要。“那些在完成Paxlovid疗程后出现有症状反弹的人，他们在复阳期间可能具有了新的传染性。” 巴扎克说，她和她的团队从7名有症状反弹的病人鼻腔采集了样本，随后，他们从其中3人的样本中培养出病毒，这显示了那些人仍然可能将病毒传播给其他人。“如果症状再次出现，请考虑保护你周围的人，并进行隔离、戴口罩和检测。”红星新闻记者了解到，今年4月，国际上知名的艾滋病“鸡尾酒疗法”之父、哥伦比亚大学教授何大一就曾在感染新冠后服用Paxlovid，并且经历了先转为阴性后出现“复阳”的“反弹效应”。这一亲身经历，让这位华裔病毒学家产生了浓厚的研究兴趣。9月8日和15日，何大一团队报告了这一抗病毒药物治疗后病毒反弹的现象及分析。11月初，其研究团队在《自然》发表了分析Paxlovid潜在耐药情况的论文。疫情爆发后，何大一博士曾在两年多的时间里设法避免感染。然而，2022年4月，参加巴黎举办的为期两天的新冠肺炎会议时，这位艾滋病毒研究先驱还是感染了新冠病毒。回家后不久，何大一开始咳嗽、喉咙疼、头疼、流鼻涕，他立即进行了抗原检测和PCR检测，检测结果为阳性。他主动隔离自己。症状出现约12小时后，他吞下了第一剂辉瑞的抗病毒药物Paxlovid。到第4天，他的症状缓解了，新冠病毒检测呈阴性。然而连续经过6天“阴性”后，他的检测结果再次呈阳性。他回忆说：“我立即测试了自己，我对再次呈阳性感到非常惊讶。”何大一团队告诉红星新闻记者，与Paxlovid有关的“反弹效应”是现在越来越常被观察到的现象：受感染的人服用完整的5天Paxlovid疗程，变得无症状并且检测呈阴性，但在停止治疗后，病毒和症状又回来了。“这一点特别值得关注，”该团队称，“因为反弹的人可能会传染给其他人。”美国疾病控制与预防中心(CDC)主任罗谢尔·瓦伦斯基在完成一轮新冠抗病毒Paxlovid治疗后，新冠病毒检测再次呈阳性。本月早些时候，瓦伦斯基的新冠检测呈阳性后开始隔离。CDC周一10月31日表示，瓦伦斯基在感染期间出现了“轻微症状”，在完成一轮Paxlovid疗程后，病毒检测呈阴性。但在周日，瓦伦斯基又开始出现轻微症状，检测结果再次呈阳性。按照CDC的指导方针，她将在家隔离，并将线上参加她安排好的会议。”Paxlovid反弹的案例并不令人惊讶。白宫首席医疗顾问安东尼·福契和拜登总统此前在服用该药物之后，新冠病毒检测再次呈阳性。默克公司的抗病毒药物molnupiravir也出现了类似的现象。虽然在没有服用抗病毒药物的情况下，也会发生反弹的情况。在症状开始出现反弹后，有人会认为这是由于药量不足导致的。这一假设导致一些利益相关者建议疗程的持续时间超过目前CDC批准的5天。然而，美国国立卫生研究院(NIH)最近进行的一项小型研究发现，新冠反弹可能是由呼吸道内“残留病毒RNA”的“强大”免疫反应引起的。“研究结果不支持这样一种假设，即5天的Paxlovid疗程不足以让人体产生强烈的免疫反应。”美国国立卫生研究院表示。是药物的问题，还是疾病的问题?
美国CDC与5月24日的健康咨询指出，“症状的短暂复发可能是SARS-CoV-2自然感染的一部分，某些人的复发感染与Paxlovid治疗无关，也无论疫苗接种状况如何。何大一在5月23日发布的一项研究，公布了大约10人（他是报告中描述的第二个病例）在服用Paxlovid后复阳。当被问及他是否认为复阳可能是SARS-CoV-2感染自然过程的一部分时，他回答说“绝对不是自然过程”。美国约翰·霍普金斯大学乳腺癌专家Tatiana Prowell从同行处听说过自然病程中出现反弹的病例。她推测，奥密克戎或是根源。何大一驳斥了辉瑞关于反弹不常见的论点。他和他的合著者指出，他们报告中描述的10例复发中有5例发生在2个家庭中，2个在他的家庭中，3个在另一个家庭中，这表明这种情况并不罕见。何大一说，这令人担忧，因为似乎经历复发的人可以感染他人。10个病例中，复发期间的病毒载量与最初感染期间的水平相当。何大一和他的合著者写道，在复发期间，1名有症状的患者和1名症状前患者将SARS-CoV-2传播给家庭成员。何大一可能是极少数在服用Paxlovid后复发的人之一，然后在第一次和第二次对自己的病毒进行测序。结果显示，何的两种序列都是相同的，排除了他复发的几种可能解释。这不可能是由于运气不好，也就是说就在他第一次SARS-CoV-2感染康复时，第二次感染了。它不可能是由于病毒对Paxlovid产生抗药性，如果是，病毒序列就不会相同。对于Paxlovid治疗后的反弹，科学家提出了其他一些可能的解释。Carlos 说：“我心中的第一个问题是时机，我认为我们可能治疗太短了。”Wachter推测：“如果你马上开始，也许你会抑制病毒，免疫系统不会像正常情况下那样加速，5天的疗程可能不够长。但Wachter也承认，所有这些理论都毫无意义。为了回答有关复发的悬而未决的问题，Carlos 说：“我不确定我们是否需要经典定义的临床试验，我们需要批准后的数据，它正在收集中，但调查结果可能要几个月才能获得。目前，没有证据表明，当怀疑在5天疗程后复阳时，需要用Paxlovid进行额外的治疗。尽管对复阳现象存在大量疑问，但Carlos 说“我们对这种药物的最大挑战是它没有像应有的那样频繁地使用。初级保健医生对药物相互作用感到担忧，COVID-19最有可能发展为严重甚至致命感染的人也是最有可能服用多种药物的人”
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