临床实验室

本文刊载于《临床实验室》杂志2022年12月刊“自身免疫性疾病实验诊断”

专题-「实验室诊断技术导航」版块

作者：奉福泰 张蜀澜 （通讯作者：张蜀澜       ）

单位：北京协和医院风湿免疫科

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是受多种因素影响的复杂疾病，在不同国家和地区还未达成共识。根据中华妇产科杂志2022年复发性流产诊治专家建议，将RSA定义为与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失，包括生化妊娠。 RSA的病因及危险因素复杂多样，相当一部分RSA的具体原因及发病机制不明，排除以上因素的RSA称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）   。其中免疫因素相关的RSA称为免疫性复发性流产，主要分为自身免疫型与同种免疫型。本文就免疫性复发性流产相关实验诊断技术临床应用情况进行总结，为临床诊治提供参考。       

自身免疫型RSA

自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）如抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）近年来被发现是RSA的重要原因。与AID相关的自身抗体如抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPLs）、抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）以及抗甲状腺抗体（antithyroid antibodies，ATA）等与RSA的关系也越来越紧密。

1. aPLs：系统评价和荟萃分析显示，RSA的发生与aPLs / APS之间存在关联。APS是导致RSA最常见的原因，在RSA患者中有15%-20%被诊断为APS。APS主要表现为患者反复发生动静脉血栓和/或妊娠并发症。以病理妊娠为主要临床特征的 APS 称为产科抗磷脂综合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS），其中接受推荐治疗的OAPS患者大部分成功生产，因此要避免误诊漏诊，使用全面的实验室诊断就显得尤为重要。

aPLs是一组针对磷脂和磷脂结合蛋白的异质性抗体，aPLs持续阳性是APS的血清学标志，RSA的女性中阳性率可达15%，在APS诊断标准中，实验室标准主要包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti‑β2 glycoprotein Ⅰ antibody，aβ2GPⅠ）等。一项回顾性研究表明，在APS相关性RSA患者中，原发性APS所占比例最大，其中aβ2GP1-IgM是最主要的一种aPLs，占48.0 8%，其次为LAC（36，11.46%）和aCL-IgM（32，10.19%）。然而，在包括英国在内的一些国家，aβ2GPⅠ并不是常规检测项目。

2. ANA：抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）是一组以细胞核成分为靶标并与蛋白质、核酸和蛋白质-核酸复合体结合的自身抗体。越来越多的证据表明，ANA在早孕和妊娠丢失中都可以发挥作用。有一项包括2683例无明确AID的RSA患者和2355名对照组的研究表明，在没有明确的AID的妇女中，ANA阳性与RSA显著相关。Sakthiswary等人检测68个RSA患者结果表明，ANA阳性预示RSA患者的妊娠结局较差，ANA滴度是RSA的有用正向预测因子。Ticconi等人发现，妊娠早期ANA的消失在连续妊娠中可能具有良好的预后价值。

3. ATA：ATA主要包括甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb)以及促甲状腺素受体抗体（TSH receptor antibodies，TRAb）。血清ATA的存在对妇女有害，可能导致RSA。Amrane等人发现，大多数内分泌紊乱似乎与RSA的诊断无关，但是现有文献推荐在RSA女性中检测甲状腺功能和抗体，其中RSA和TPOAb阳性密切相关。Pratt等人发现与正常的随机对照人群相比，RSA妇女中ATA的阳性率似乎没有显着增加，但是ATA的出现频率明显高于非器官特异性自身抗体。

4. 其他抗体：除上述的抗体外，其他可能与RSA相关的自身抗体还包括抗精子抗体、抗透明带抗体、抗绒毛膜促性腺激素抗体、抗卵巢抗体、抗血型抗体等，。由于缺乏循证医学证据，以上抗体与RSA的关系尚不明确，不建议常规筛查。

同种免疫型RSA

同种免疫型RSA也称URSA，主要机制是母体的免疫系统攻击组织不相容的胚胎组织。研究证据显示，URSA与母胎界面的免疫失衡有关。若母胎界面免疫平衡发生异常则会引发流产。母胎界面免疫微环境涉及子宫蜕膜间质细胞、髓系来源的抑制性细胞、T细胞、巨噬细胞与子宫树突状细胞等多种免疫细胞之间的多重相互作用，可能通过多种机制影响免疫激活与胚胎免疫耐受之间的平衡，从而导致RSA的发生发展。除此之外，封闭抗体阴性被认为与RSA有着重要联系。

1. 封闭抗体：在正常妊娠中，胚胎所带的父系人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）能够刺激母体免疫系统产生抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，即封闭抗体（blocking antibodies，BA），BA与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖父系HLA，从而封闭母体免疫系统对滋养层细胞的作用，保护胚胎正常发育。但是在一些特殊情况下，如夫妇共有多个HLA位点，不能刺激母体产生维持妊娠所需的BA，母体免疫系统易对胎儿产生免疫学攻击，造成流产。另一Meta分析结果同样指出，BA缺乏是RSA的危险因素之一。

2. T细胞亚群：辅助性T细胞（helper T cell，Th）主要包括Th1、Th2和Th17。Th1参与细胞免疫。分化的Th1可以表达T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3），TIM-3调节Th1介导的免疫反应，并与自身免疫性疾病有关。最近的一份报告显示，RSA患者高表达TIM-3。一项研究表明，Th2数量轻度升高可以改善正常妊娠的结果。然而，Th2细胞过度增多会导致更高的流产率。因此，Th1和Th2细胞之间涉及精确的平衡，相互制约。多项研究证实，细胞比例向Th1偏移与RSA的发生有关。Th17细胞与粘膜屏障的维持以及自身免疫异常有关，其与调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的比例升高是造成RSA的重要机制。

FOXP3是天然Treg的标志。Treg细胞母胎界面建立免疫耐受方面具有重要作用，Treg细胞水平降低会导致RSA。Treg导致RSA的机制主要涉及Th1/Th2/Th17/Treg细胞的失衡，以及Treg细胞比例和活性的异常。

总结与展望

关于以上相关实验室指标的临床应用存在一定争议，因此，需要更精确全面的研究相关自身抗体在RSA中的发病机制、临床诊断以及风险评估中的作用。

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题图 | veer.com

排版 | 张宁

审校 | 方研

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