“ 编者按

岁将更始，时乃日新。农历壬寅虎年即将过去，我们曾走过至暗时刻，也感受到了温暖人间，艰辛与难忘相伴。回首2022年，整个医疗系统经历了一场场特殊的“大战大考”，面对艰难的环境，广大医务工作者和行业同道从未停下创新的脚步，不断取得新成就、新进展。

“以时取势，聚焦创新高质量发展”，CCMTV临床频道隆重推出年度盘点《医年鉴》系列节目。本期特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞主任、李俏教授、李逸群博士为我们总结2022年ADC药物在乳腺癌领域的研究进展及未来探索热点内容，并由中国医学科学院肿瘤医院李俏教授担任本次主持嘉宾。

创新·趋势

李俏教授：本次SABCS大会上，TROPiCS-02研究公布更新结果，请您谈下更新结果对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的临床实践带来哪些获益？

马飞教授：

TROPiCS-02研究评估了戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan-hziy）在接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和两到四线化疗方案治疗的患者中的疗效。

入组人群基本上接受过至少一线内分泌治疗、紫杉类和CDK4/6i治疗，实际上对于这类经临床多线治疗进展后的患者来说，当前并无标准治疗方案，因此TROPiCS-02研究对这类人群进行了新治疗策略的探索。

此外，入组人群接受过至少2线但不超过4线的转移性疾病化疗，即化疗线索不能太多。这是因为在临床中晚期乳腺癌患者接受二/三线治疗的比例仍较高，因此这部分患者仍有很大的临床未满足的需求。

另外，入组接受过至少2线但不超过4线的转移性疾病化疗的这部分患者可以减少人群抑制性对于整个研究结果的影响。基于以上这些考量，TROPiCS-02研究入组了既往内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、化疗多线经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，并对SG的疗效进行了评估。

主要终点BICR评估显示SG组PFS从4.0个月提升至5.5个月，存在统计学意义上的显著改善，疾病进展或死亡风险降低34%（HR，0.66；P<0.001），且每个里程碑时间点有更多患者存活或无进展，一年时SG治疗组无进展患者是TPC组的三倍（21% vs 7%）。

在预设亚组中，包括了≥3线既往转移病化疗、内脏转移和年龄≥65岁的人群，分析显示SG组对比TPC组的PFS获益一致。同时SG组也表现出总体HRQoL的改善，疲劳和EORTC QLQ-C30评估的总体健康状态/QoL等级劣化延迟，其安全性可控并与既往研究一致，并无新发安全性事件。

除此之外在本次研究中展示了对生物伴随诊断的探索，发现绝大部分HR+/HER2-晚期乳腺癌患者伴随有不同程度的TROP2表达，但TROP2的表达强度或表达与否与整体的疗效和获益并不相关。

总的来说，TROPiCS-02研究确实表现出SG在HR+/HER2-局部复发不可切除或转移性乳腺癌的临床获益，应考虑其作为既往多线治疗后治疗选择有限的患者人群的潜在治疗选择，也为未来的乳腺癌治疗临床格局和临床实践带来了新的要求和方向。

李俏教授：请您结合当前ADC药物在乳腺癌领域的应用谈谈，各ADC药物的抗体、链接子、有效载荷和偶联方式有哪些不同？分别有哪些共性和差异性？

马飞教授：

早在100年前，科学家们就构想出ADC药物的雏形，直到20世纪50年代，ADC药物才取得了重大进展，到近十年才真正应用于临床。ADC药物从结构上分为三个部分，一是特异性抗体，其优点是具有高效的针对性、特异性，有助于将有效载荷带向目标靶点。不同的抗体针对不同的靶点，例如HER2、TROP2、EGFR等靶点，因此在筛选抗体时，研究者需要基于对乳腺癌或目标肿瘤精准诊疗有深入了解，确定驱动基因或优势基因才能实现靶向性强的特异性抗体。

二是连接子，可使ADC药物直接进入到细胞内产生抗肿瘤作用，不会产生脱靶效应，进一步降低毒性和提高疗效。在设计连接子时，通过优化连接子技术实现ADC药物更高DAR的突破，形成高效负载能力，定点释放，其载药脱落率也较低，兼顾了ADC药物的疗效和安全性。

三是有效载荷（细胞毒性药物），有效载荷进一步发挥作用产生细胞毒素进而杀死肿瘤细胞。众所周知，生物毒素毒性很强，不能作为化疗药物，然而毒性强也决定了它进入到细胞内从抗体中脱离后对肿瘤细胞产生强烈的杀伤作用，也解决了耐药性的问题。在选择有效载荷时，可选择既往研究过程中由于化疗药剂量较大而造成其不良反应较大但肿瘤抑制作用较强的药物，进行局部治疗可大幅度降低其剂量，降低不良反应，保留肿瘤抑制作用。

药物随着血液循环到达肿瘤部位，在内环境影响下抗体与肿瘤抗原识别后ADC药物与细胞膜接触后，通过细胞内吞作用进入肿瘤内部，可裂解连接子在肿瘤细胞内迅速裂解释放毒性物质。由此起到杀伤肿瘤以及促进肿瘤凋亡的作用。

而在毒性物质释放过程中，由于细胞膜具有通透性，细胞毒性药物与细胞膜能够较好的结合，因此ADC药物在实现局部作用时可利用细胞膜通透性到达周围肿瘤组织产生强大的旁观者效应，能够使周围表达较弱的肿瘤组织同样获得杀伤。

这几个关键因素成就了ADC药物强大的抗肿瘤活性和靶向性，但也为药物研发和临床应用提出了更高要求，在为肿瘤患者带来更多治疗选择的同时，也需要临床医生加强对药物使用的管理。

马飞教授：本次SABCS大会上，DESTINY-Breast03研究的数据更新对于HER2阳性转移性乳腺癌来说有哪些重要意义？

李俏教授：

本次更新的OS结果显示，T-DXd组和T-DM1组的中位OS虽然仍尚未达到，但差异达到统计学显著性，T-DXd显著降低36%的死亡风险（HR=0.64，P=0.0037）。两组的2年OS率为77.4% vs 69.9%。

各亚组患者均能从T-DXd治疗中获益，无论患者激素受体阳性/阴性、既往是否接受帕妥珠单抗治疗、基线是否合并内脏转移/脑转移等。

更新的PFS结果显示，T-DXd组和T-DM1组的中位PFS为28.8个月 vs 6.8个月（HR=0.33，P<0.000001）。两组的2年PFS率为53.7% vs 26.4%。

T-DXd高效且持久缓解，客观缓解率（ORR）为T-DM1的2倍多（78.5% vs 35.0%，P<0.0001），其中完全缓解（CR）率分别为21.1% vs 9.5%。两组的中位缓解持续时间（DoR）分别为36.6个月 vs 23.8个月。

T-DXd组和T-DM1的中位治疗时长为18.2个月和6.9个月，两组的≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率相近。T-DXd组的治疗相关间质性肺病/肺炎发生率略高，任意级别发生率为15.2%，但大多为1~2级，≥3级发生率仅为0.8%。

整体来看，T-DXd的中位PFS达到28.8个月，是T-DM1组（6.8个月）的4倍多。随访时间延长后，OS也达到统计学显著性，T-DXd相比T-DM1显著降低患者死亡风险36%，T-DXd组有21.1%的患者达到CR，安全性方面T-DXd的毒性整体可控、可耐受。

因此，DB03进一步支持T-DXd作为HER2+转移性乳腺癌患者的标准二线治疗，未来也特别期待T-DXd能够有更好的可及性，真正的惠及更多患者。

李逸群博士：本次SABCS大会上，DESTINY-Breast04研究的数据更新对于整个HER2低表达乳腺癌患者来说有何重要意义？

李俏教授：

DB04研究是一个划时代性、国际多中心III期临床研究，本研究首次将抗HER2治疗用于HER2低表达群体，这与既往抗HER2治疗仅用于HER2高表达群体不同。

DB04研究亚组入组的人群40%是亚洲人群，更加贴近中国人群情况。70%的入组人群使用过CDK4/6i，目前CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中使用比例越来越高。

亚组分析结果显示，不同亚组T-DXd治疗HER2低表达mBC的疗效与总人群一致，而与疾病负荷、既往CDK4/6i治疗或快速进展状态无关。

既往使用/未使用过CDK4/6i患者中，T-DXd与TPC相比的获益一致。与TPC相比，无论疾病负荷状态，患者均可获益，尤其是高疾病负荷（≥3 个转移部位）更可从T-DXd中获益。

在一较小亚组 (n = 22) 在入组前快速进展（在完成早期乳腺癌既往化疗疗程后6个月内疾病进展）。在该亚组中，T-DXd组有 50%患者达到客观缓解，而TPC 组为0%；T-DXd组中位PFS也明显长于TPC组。

此外，既往使用/未使用过CDK4/6i，T-DXd治疗相关间质性肺病（ILD）的发生率是相似的。既往使用过CDK4/6i本身会造成患者ILD风险，但序贯使用T-DXd以后并没有增加ILD的发生率。

同时，DB04研究证实了ADC药物对于HER2低表达人群的愈后，提醒我们在进行诊疗时需要不仅关注常规患者分型，为HER2低表达患者带来新的治疗策略选择。

李俏教授：请您谈谈ADC药物现存哪些耐药机制？针对不同耐药机制的解决方案是什么？

李逸群博士：

常见耐药机制包括以下几种：一是靶点相关耐药，靶点抗原下调、缺失或抗原基因突变；二是内化途径的缺失；三是溶酶体功能障碍，例如溶酶体蛋白水解功能降低；溶酶体转运蛋白突变；四是药物外排转运蛋白相关；还包括ADC暴露压力过大、细胞周期停滞、下游信号通路被激活、凋亡失调等等。

目前我们对于ADC药物的作用和耐药机制仍然有许多问题未曾解决。ADC的结构提供了修改其部分组件以开发能够克服耐药性的新化合物的可能性，如何克服以及逆转ADC药物的耐药，是值得进一步深入探讨的课题，需要根据具体的耐药机制来采取相应的、有针对性的治疗策略来解决。

目前有相关的耐药相关临床研究正在进行，期待未来会有更多的研究结果来解答ADC药物的耐药问题。

李俏教授：从研发角度来看，ADC药物研发的关键要素有哪些？未来将继续从哪些方面进一步优化ADC药物的设计以提高药物疗效和安全性？在乳腺癌方向ADC药物将会有哪些发展？

李逸群博士：

ADC药物研发的关键要素主要还是针对其本身的结构组成，希望能够最大幅度提高其抗肿瘤疗效，同时在血液循环中保持稳定性和完整性，能够精准到达目标并释放有效载荷。

而事实上由于ADC药物的构成因素比较复杂，当选择不同靶抗原和抗体、不同作用机制载荷、不同连接子及偶联方式等，都可能对其生物学效应产生明显影响。因此在研发时应该根据其抗体、靶点、连接子、载荷等构成要素和偶联方式进行慎重选择与合理组合。

未来将继续从哪些方面来进一步优化 ADC药物的设计，我认为可能要综合考虑以下一些因素，首先需要在明确临床病理机制的基础上选择靶抗原，其次选择能够特异性和较好亲和力的抗体，可以促进有效内化，在体内表现出较低的免疫源性和一定时长的药物半衰期。

按需选择不同类型的连接子，载荷方面未来可以开发对药物外排泵不敏感的载荷，甚至是双载荷等。对于偶联方式的选择，未来希望有新的偶联技术进一步提升药物负载，提高疗效。

总体来说， 未来ADC药物的临床开发可能将更偏向于对耐药机制的研究以及最佳药物的筛选，最大幅度提高其治疗效果，当然在乳腺癌领域的应用也将会越来越广泛的。

后续如何更精准的筛选出获益人群、如何优化现有生物标志物或筛选新的生物标志物、如何探索新的联合治疗策略等也是ADC药物未来重要的发展方向。

总结

马飞教授：

此次我们将ADC药物从设计机理、临床应用、安全性管理、未来发展和探索进行了系统介绍。

事实上目前ADC药物已经实体肿瘤和血液肿瘤领域已展示出优异的临床疗效，尤其在乳腺癌领域积累了比较多的临床的证据，我们也希望ADC药物的发展不仅能够为乳腺癌患者带来更好的治愈率，同时也为整个肿瘤防控事业做出更大的推动，期待未来共同携手，为肿瘤防控事业做出我们的努力。

马飞教授

国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院

内科治疗中心主任、主任医师、博士生导师

教育部“长江学者”特聘教授

北京协和医学院 / 中国医学科学院长聘教授

国家重点研发计划重点专项首席科学家

国家自然科学基金重点项目负责人

Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长

中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

李俏教授

副主任医师  硕导

中国医学科学院肿瘤医院 内科 

中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委

北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员

北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委

北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委

全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事

JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》中青年编委、《中国医学前沿杂志》等审稿专家

李逸群博士

中国医学科学院肿瘤医院主治医师

北京市乳腺癌协会青年委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治青年委员会委员

北京中西医结合学会肿瘤专业委员会青年委员

编辑｜日斤

审核｜xu 13

专家审核｜马飞教授、李俏教授、李逸群博士

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