根据Warburg效应，在氧含量正常的情况下，肿瘤细胞仍会优先利用有氧糖酵解。但是考虑到TAMs的异质性，如何解释其不同极化中共同增强的糖代谢情况呢？

巨噬细胞表型与葡萄糖代谢之间的关系

葡萄糖在TAMs中的代谢特征

由于癌细胞本身通常从周围的微环境中消耗大部分葡萄糖，并通过有氧糖酵解来提供快速增长的能量需求，因此，TAM在TME内部选择依赖OXPHOS和FAO代谢，并表现出M2样极化，在低葡萄糖TME中维持其免疫抑制作用。

在实体瘤的缺氧条件下，TAM通过激活mTOR信号通路向氧化代谢转移，减少糖酵解，从而促进新血管生成和肿瘤转移。

但实际上，TAMs显示出较普通巨噬细胞更高的葡萄糖摄取水平和类似于M1巨噬细胞的高水平糖酵解代谢。其直接表现包括：

髓系细胞，特别是TAMs，在TME中消耗的每细胞葡萄糖最多，这表明葡萄糖对TAMs的促肿瘤功能至关重要。

蛋白糊组学分析中，肿瘤提取物刺激的髓源巨噬细胞(BMDM)显示其糖酵解酶上调，预示着糖酵解能力的增强。

TAMs中葡萄糖代谢的异质性

此外，在体内，TAMs能够依赖线粒体代谢，从M2复极化为二分M1表型，它们可以在肿瘤进展后同时表达M1和M2极化标志。这种新型的巨噬细胞亚型有类似M2样表型的细胞标记和细胞代谢，同时发挥着促炎症的M1样功能。

已发现的此类TAMs亚型有：

肝细胞癌：CD206+IL-1β+ TAMs亚型，其特点是线粒体呼吸稳定，糖酵解增强，O-GlcNAcylation蛋白水平升高；

非小细胞肺癌：CD68+ TAMs；

PADC：CD169+ TAMs；

上皮卵巢癌：CD163+ TAMs；

所有不同表型的TAM都促瘤，依赖于TME中的代谢平衡。

M2样TAM利用葡萄糖代谢的机制与目的

最近的研究表明，MHC-II高表达M1样TAMs的三羧酸(TCA)循环具有功能障碍，阻碍了柠檬酸到α-KG的转化，使其适应糖酵解。

M1样TAMs产生高糖酵解代谢符合其极化特征，但同时，M2样TAMs也增强了葡萄糖摄取，表现出更高水平的氧化和糖酵解代谢：

单细胞RNA测序：M2样TAMs高度表达葡萄糖转运基因Slc2a1(即Glut1)；

葡萄糖类似物吸收实验：M2样TAMs在体内外模型中均较M1样TAMs具有更高的葡萄糖吸收能力；

阻断葡萄糖摄取并没有损害M2样TAMs中的OXPHOS和糖酵解活性，表明葡萄糖不是对M2样TAMs利用能量所必需的；

尽管O-linked N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT) mRNA和蛋白质在M2样TM中的表达显着升高，但OGT对IL-4+巨噬细胞M2样极化没有影响。

也就是说，M2样巨噬细胞的极化不需要糖酵解刺激。那么M2样TAMs增强葡萄糖摄取的目的是什么?

与其促肿瘤能力相关。

具体靶点：M2样TAMs可能通过可能通过分泌组织蛋白酶B介导TME基质重塑和肿瘤侵袭。

M2样TAMs优先提高HBP的活性和O-GlcNAc的水平，并选择性上调HK1/2、葡萄糖磷酸异构酶(GPI)、谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)和O-linked N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)等效率抑制性酶。

OGT介导的组织蛋白酶B S210-O-GlcNAc酰化缺失或功能障碍显著降低了成熟组织蛋白酶B蛋白水平，导致细胞内和分泌出的成熟组织蛋白酶B减少。

TAMs、葡萄糖代谢和OGT诱导

观察到通过OGT提高TME O-GlcNAc 组织蛋白酶B水平，M2样TAMs的葡萄糖摄取促进了肿瘤侵袭和肺转移。

此外，TAMs中的OGT通过TME中的O-GlcNAc增加成熟的组织蛋白酶B，从而促进肿瘤对紫杉醇和奥沙利铂治疗的化疗耐药。

OGT高的人，其TAMs水平与组织蛋白酶B表达呈正相关，可用于预测结肠癌患者的化疗反应和预后。

结论：M2样TAMs增加葡萄糖摄取是为己糖胺生物合成途径依赖性O-GlcN酰化提供燃料，以促进肿瘤生长、转移和化疗耐药性。

基于葡萄糖代谢的TAMs疗法思路

靶向TAM的药物主要关注直接靶向TAM及其受体的免疫作用（四种靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略）。破坏其葡萄糖代谢以破坏癌细胞功能或许是新的药物开发方向。思路可包括：

促进M2样TAMs向M1样复极化：

抑制OXPHOS途径：如阻断琥珀酸脱氢酶复合物黄素蛋白亚基A(SDHA)的表达和巨噬细胞的氧化磷酸化活性与丙二酸二甲酯治疗；

抑制FAO代谢途径；

提高TAM的葡萄糖利用率：如吖啶黄烷（ACF）可阻断HIF-1α途径并增强PDAC中的葡萄糖摄取，达成TAMs向M1样复极化。

抑制TAMs糖酵解：旨在抑制TAM的早期分化。例如：

甲壳素给药显著降低了TAMs的M2样极化和肿瘤进展；

二氯乙酸阻止了肺肿瘤异种移植模型中巨噬细胞迁移；

O-GlcN酰化抑制剂：抑制炎症性IFIT3可调节胰腺癌中VDAC2的翻译后修饰，影响化疗耐药性，等等。

基于葡萄糖代谢的巨噬细胞靶向肿瘤疗法

不过此思路待解决的问题也不少。包括：细胞共享代谢途径受到持续修饰可能产生脱靶免疫反应；TAMs在实际环境中的极化情况复杂，受到不止一种代谢途径的调控，其影响可能是偏转性的，等等。

参考资料：

1. Xia, H., Chen, Y.H. How sugar instigates macrophages to be evils in tumor. Cell Mol Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41423-022-00932-8

2. Zhang Q, Wang J, Yadav DK, Bai X, Liang T. Glucose Metabolism: The Metabolic Signature of Tumor Associated Macrophage. Front Immunol. 2021 Jun 29;12:702580. doi: 10.3389/fimmu.2021.702580. PMID: 34267763; PMCID: PMC8276123.

3. Wang F, Zhang S, Vuckovic I, Jeon R, Lerman A, Folmes CD, Dzeja PP, Herrmann J. Glycolytic Stimulation Is Not a Requirement for M2 Macrophage Differentiation. Cell Metab. 2018 Sep 4;28(3):463-475.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.012. PMID: 30184486; PMCID: PMC6449248.

4. Shi Q, Shen Q, Liu Y, Shi Y, Huang W, Wang X, Li Z, Chai Y, Wang H, Hu X, Li N, Zhang Q, Cao X. Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance. Cancer Cell. 2022 Aug 30:S1535-6108(22)00376-2. doi: 10.1016/j.ccell.2022.08.012. Epub ahead of print. PMID: 36084651.

来源：闲谈 Immunology 2022-10-14

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