医微客 - 临床试验中的主要终点和次要终点分别是什么含义？

临床试验中的主要终点和次要终点分别是什么含义？

临床研究

2023-03-08

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如果你经常关注最新临床研究进展，一定会碰到随机对照研究（RCT）中各式各样的“终点事件”的概念（例如复合终点、主要终点、复合主要终点、次要终点）。

如何看懂这些“终点”？怎么正确解读RCT的结果？

主要指标（primary outcome）又称主要终点指标（primary endpoint），是直接与试验目的有本质联系的、能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。主要终点指标应该在设计方案中明确定义。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、变异小、重复性高，并在相关研究领域已有公认标准的。主要指标必须在临床试验方案中确定、明确定义，并用于试验样本量的估计。

对于主要终点来说：

- 与研究主要目的直接相关

- 最好只选择一个

- 早期研究或在已发表的文献中报道过的可信有效的变量

- 用于样本量的计算

- 预先在方案中规定

次要指标（secondary outcome, secondary endpoint）是指与试验目的相关的辅助性指标。一个临床试验中通常有多个次要指标。在试验方案中，也需明确次要指标的定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。

对于次要终点来说：

- 与主要目的相关的支持性指标

- 或与次要目的相关的指标

大家都知道，一般地，我们在临床试验研究方案中会设计几个次要终点，但这些次要终点在整个临床试验中究竟处于什么地位呢？下边简单地介绍一下次要终点的三种情况：

1. 次要终点作为支持性证据

次要终点可以为治疗的效果提供另外的临床特征，但是次要终点本身不足以为药物申请或增加适应症提供可以信服的证据。此时，次要终点主要是为主要目的提供支持性证据，可信区间和统计检验只能作为探索性结果，不能据此下结论。这种情况在临床试验中最为常见，在此小胖无需赘述。

2. 次要终点作为得出另外结论的依据

如果次要终点是假设检验证实性策略的一部分，其显著性结果只有在主要目的达到的情况下才能得出另外的结论。更为重要的是，一旦主要目的被证实，和次要目的相关的次要终点可以成为得出另外结论的依据。处理这种次要终点的一个有效的方法是逐级检验。一旦基于主要目的的无效假设被拒绝，对于次要终点就可以按照顺序逐级进行证实性假设检验。在这种情况下，主要终点和次要终点的不同只是在检验假设中的顺序的不同，当然这种顺序的不同反映了在研究中相应的重要性的不同。

举个例子吧，一项某降血脂药临床试验的研究方案，主要终点为LDL‐C 变化百分率，次要终点为总胆固醇变化百分率、甘油三脂变化百分率、HDL‐C 变化百分率。其分析策略是对次要终点进行逐级检验，逐级检验顺序如下:1) 总胆固醇 2) 甘油三酯 3) HDL‐C。如果得不出主要终点显著性结果，则不能由此对后面的次要终点（总胆固醇、甘油三酯和HDL‐C）进行相应的推断性检验，而仅对这些指标用进行描述性分析。同样的，在次要终点分析中，按顺序如果排在前边的次要终点得不出显著性结果，则不能对后边的次要终点进行推断性检验。而我们的结论呢，根据显著性结果，在得出降低LDL‐C 结论的基础上，也可得出降胆固醇、甘油三脂或升高HDL‐C 的结论。

3．次要终点作为临床有效的标志指标

一些潜在的显示临床有效的重要指标或者反映安全性的重要指标都应该归为次要终点。但是，如果观察到的疗效比预期的要大，但是却无法达到其主要目的，此时需要进一步的研究来支持观察到的疗效。

这种情况较为少见，意思是什么呢，就是某个次要终点对显示临床疗效十分重要，而且结果也很显著，但此时主要终点却未显示出显著意义，此时就比较难以下结论，怎么办，那只有需要进一步的研究了。