医微客 - 阿可拉定助力早期肝癌7次复发患者重获CR

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阿可拉定助力早期肝癌7次复发患者重获CR

NO.3

2023-06-15 来源 : VIP说

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马宽生教授

陆军军医大学第一附属医院全军肝胆外科研究所教授

本院全军肝胆外科研究所教授，主任医师，博士生导师。重庆英才名家名师，中国医师协会肝脏外科委员会常务委员，中国抗癌学会肝癌专委会常务委员，中华医学会外科分会肝脏外科学组委员，中国医师协会介入医学分会肿瘤消融学组委员。

1985年8月毕业于第一军医大学军医系，同时分配入本院普通外科，1988年考入肝胆外科硕士研究生后在肝胆外科工作至今。2006年10月至2007年10月得到国家留学委资助在东京大学附属医院肝胆外科做访问学者，学习肝脏外科新技术。目前已从事本专业37年，擅长肝肿瘤的手术切除尤其是肝肿瘤射频消融术。带领团队在国内率先开展了射频辅助下的肝肿瘤切除、射频辅助联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术、射频辅助联合PVE的微创二步肝切除、射频微创三步法治疗巨大肝血管瘤、射频消融治疗脾功能亢进症、no-touch射频消融术等新技术。指导包括北京大学肿瘤医院、中国医科大学附属一院、西安医科大学附属一、二院，郑州大学一院等国内40余家三甲医院开展此项技术。目前每年的肝肿瘤射频消融例数已达国内前三，总例数居第二位；其疗效也达国内领先、国际先进水平。其中关于小肝癌射频消融与手术切除的RCT研究发表于Journal of hepatology，被世界上各大肝癌治疗指南（包括NCCN等）收录并做为指南制订的重要文献，被评为高被引论文，并列入本学术领域最优秀的1%，目前被引用488次。主持国家自然科学基金面上项目5项，全军“十五”重点课题及重庆市重点开发课题各1项，重庆市自然科学基金课题4项，第三军医大学及本院研究课题9项。以第一或通讯作者在Am J Gastroenterol等SCI收录杂志发表论文35篇，单篇最高影响因子10.755，参编专著5部。任“Intractable & Rare Diseases Research”杂志编委，Journal of Hepatology”、“Bioscience Trends”、“Chinese Medical Journal”等杂志特约审稿人。获四川省科技进步一等奖（排名第二）1项 , 重庆市科技进步二等奖（排名第1）和军队医疗成果二等奖（排名第1）各1项。2020年入选重庆英才名家名师。

前言

射频消融术（RFA）是广泛应用于早期肝癌的局部治疗手段，其利用热效应和肿瘤不耐热的特点，能达到毁损肿瘤目的，具有创伤较小、住院时间短等优点。但消融术后仍存在一定比例的复发。有研究显示，早期（BCLC-0或A）HCC患者首次行切除和/或射频消融治疗的5年累积复发率高达60.3%，5年后（5-10年）的复发率也可达27.0%。因此相关的机制研究、探索积极的联合治疗模式，降低HCC复发，提高患者远期生存，是该领域的热点。

靶免治疗是近年来主流的肝癌系统治疗手段，reflect研究中仑伐替尼OS达13.6m，Imbrave 150研究中，T 药联合贝伐单抗的 OS 获益更达到了 19.2 个月，该类药物为术后辅助治疗探索，降低复发，提供了更多的选择，但靶免治疗过程中不可避免的会产生耐药，对于患者肝功能储备也有一定要求，因此，仍需寻找新的治疗手段满足这部分患者的需求。

病例介绍

01基本信息

陈xx，男，60岁，167 cm，体重：60Kg BMI：21.51。

主诉：乙肝23年，检查发现肝占位5天。首次入院时间：2019-11-12。

既往史：乙肝病史23年，长期抗病毒治疗；高血压病史20年，口服药物降压治疗；

2型糖尿病史14年，口服药物控制血糖(后改用胰岛素）；糖尿病肾病病史3个月，口服药物护肾治疗。

02辅助检查

实验室检查：2019年11月

血常规、肝功、凝血功能均正常；肾功：肌酐118.6umol /L，肾小球滤过率57.09ml/min/L

乙肝病毒定量：4.511E+02IU/ml；甲胎蛋白：8.67ng/ml，异常凝血酶原：56mAU/ml

影像学检查：

MRI 2019-11-6

右肝顶部Ⅶ、Ⅷ段交界处下腔静脉旁见一片状稍长T1稍长T2信号影，长径约2.2cm，动脉期不均匀明显强化，门脉期就平衡期强化减退，肝胆期呈低信号，弥散受限。

超声 2019-11-10

右肝上段高回声病灶动脉相迅速增强，范围约25x14mm；门脉相造影剂迅速廓清；延迟相呈低增强

其他检查：

无痛电子胃镜 2019-11-11

影像所见：食管粘膜光滑，无静脉曲张

心电图：正常心电图

胸部CT：双肺细支气管炎表现；双肺上叶轻度肺气肿；双肺散在结节，考虑增殖灶。ICG:4.5%

03临床诊断

1、右肝原发性肝癌（Ia期） 2、慢性乙型病毒性肝炎（复诊） 3、2型糖尿病 4、高血压病 3级极高危 5、糖尿病肾病 6、慢性胃炎伴糜烂7、双肺慢性支气管

Child-Pugh评分：5分 PS评分：1分

04治疗策略分析及经过

根据患者肿瘤分期及其他病史等情况，患者于2019年11月13日在超声引导下行肝肿瘤射频消融术，术后常规随访。

2020年01月09日，患者MRI提示肿瘤复发，遂行第二次射频消融术，同时加上系统治疗方案：特瑞普利单抗注射液240mg，静滴 1/3周，仑伐替尼胶囊8mg口服，1/日，

手术顺利，患者恢复良好后出院。

2020年6月，患者肿瘤再次复发，期间继续行射频消融术+靶免综合治疗控制肿瘤。患者仍多次复发，因肾功能异常，2022年05月停用特瑞普利单抗+贝伐珠单抗。

05持续复发带来的思考

患者Ⅰa期肝癌，3年内次7次复发，采取射频+靶免治疗，更换靶免方案后，复发仍较频繁，下一步如何选择治疗方

案？

2022 CSCO指南新增阿可拉定作为肝癌晚期一线的治疗药物，该药是从天然药用植物淫羊藿中提取、分离、纯化、酶解而来的单体化合物。1998年淫羊藿素被载于《中华本草》，随后基础药理学研究表明，淫羊藿素具有抗肿瘤、免疫抑制、抗肝纤维化、抗炎、改善前列腺功能、雌激素受体样作用等多重效应。阿可拉定肿瘤作用的研究中发现，其通过与MyD88/IкB激酶α蛋白复合物的相互作用，抑制IL-6/JAK/STAT3信号通路，减少细胞因子（如TNF-α和IL-6）的产生和免疫检查点（如PD-L1）的表达；也可通过下调肿瘤相关的脾脏髓外造血功能来抑制MDSCs的生理活性；最后增强效应性T细胞功能，缓解晚期HCC的免疫耐受，同时，III期研究显示其不良反应较小，因此也获批用于肝功能储备较差的患者。

而患者肾功能不佳，已无法耐受靶免治疗，遂于2022年10月26日，第8次对其行射频消融术，同时加上对肝肾功能影响较小的抗肿瘤新药阿可拉定进行全身抗肿瘤治疗。

2023年1月9日，患者阿可拉定单药治疗3个月后，影像学评估CR，EOB-MRI提示肿瘤未见明显活性存在。影像所见：肝占位RF术后，肝Ⅳ、Ⅶ、Ⅷ段见团块状T1高信号、T2混杂信号影，大小约35mm*19mm、57mm*33mm、36mm*23mm，弥散不受限，增强扫描未见明显强化，肝胆期呈低信号。

2023年3月15日，治疗6个月后随访，EOB-MRI提示肿瘤未见明显活性，持续CR，阿可拉定）在本例肾功能不全患者使用过程中，无明显不良反应，目前患者持续随访中。

05案例讨论

目前对肝癌复发的机制尚未明确。有研究发现，免疫微环境中肿瘤特异性T细胞免疫反应的缺乏可能与消融术后高复发率相关，复发患者以PD-1/PD-L1免疫信号通路活化为主；而无复发的患者，则是Th1信号通路活化为主，提示消融后若机体没有免疫重建，复发率更高。因此术后使用抗血管生成药物改善免疫微环境、抗PD-1/PD-L1等免疫治疗药物对抗免疫逃逸，在一定程度上，延缓了肿瘤的复发。

本例患者术后2个月，即出现了复发，靶免联合治疗后，虽有复发延缓趋势，仍不可避免出现了耐药的情况，肿瘤进一步加速复发，在更换靶向药物后，患者也因肾功能受损等不良反应停药，出现了“无药可用”的境地。阿可拉定的上市，填补了该类患者的需求。由于对肝肾功能影响较小，同时具有改善免疫微环境，增加T细胞抗肿瘤的效应，在多次复发后，消融+阿可拉定的联合，对肿瘤产生了较好的控制，也为肝肾功能恢复争取了宝贵时间。

参考文献

1.2022CSCO原发性肝癌诊疗指南.

2.Distinct tumourantigen-specific T-cell immune response profiles at different hepatocellularcarcinoma stages[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1).

3.Jérome Galon，DanielaBruni.Approaches to treat immune hot， altered and coldtumours with combination immunotherapies.Nature Reviews Drug Discovery.04January 2019.